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Rosalie Anderson « Andie » MacDowell naît à Gaffney, en Caroline du Sud. D'origine écossaise, elle est la fille de Pauline « Paula » Johnston (née Oswald), professeur, et Marion St. Pierre MacDowell, un homme d'affaires négociant en bois. Très tôt, ses parents divorcent ce qui l'affecte beaucoup dans sa jeunesse. Elle est élevée avec ses trois sœurs par une mère aimante mais dont la dépendance à l'alcool lui fait perdre emploi sur emploi,,,. MacDowell la soigna dès son plus jeune âge.
Elle va au Collège Winthrop, pendant deux ans, avant de passer brièvement à Columbia, en Caroline du Sud. Elle vit de petits boulots et habite alors avec sa sœur, Beverly, en attendant d'aller à New York pour y devenir mannequin. Elle est d'abord repérée par l'agence de mannequins Wilhelmina avant de signer avec Elite Model Management à New York.
Après ce demi-échec, il ne lui faudra plus longtemps pour se départir de sa réputation de « Joli minois » ou de « Calvin Klein Jeans girl ». Sa très remarquée performance dans Sexe, Mensonges et Vidéo de Steven Soderbergh, Palme d’Or au Festival de Cannes 1989, lui vaut l’Independent Spirit Awards de la meilleure actrice, le prix d’interprétation des Los Angeles Critics ainsi qu'une nomination au Golden Globe.
Les années 2000 sont beaucoup plus difficiles, alors que l'actrice tente de s'extirper du registre romantique : seul le téléfilmDinner With Friends (2001), reçoit de bonnes critiques. Quant au drame Harrison's Flowers, dont elle interprète le rôle principal, sous la direction du réalisateur français Élie Chouraqui, il divise la critique.
En 2019, elle seconde la jeune actrice australienne montante Samara Weaving dans le film d'horreurWedding Nightmare,,. Doté d'un budget de production de seulement 6 millions de dollars, le film est rapidement rentabilisé lors de sa sortie en salles, en plus d'une réception critique globalement favorable.
Vie privée
Andie MacDowell a été mariée de 1986 à 1999 à l'ancien mannequin américain Paul Qualley. Le couple a eu trois enfants : un fils, Justin, né en 1986, et deux filles, Rainey Qualley, née en 1989, (Miss Golden Globe 2012) et Sarah Margaret Qualley, née en 1994. Puis elle a été mariée à l'homme d'affaires Rhett DeCamp Hartzog, de 2001 à 2004.
En France, Rafaèle Moutier est la voix régulière d'Andie MacDowell, l'ayant doublée a dix-sept reprises depuis 1991. Entre 1993 et 2019, Odile Cohen lui a également prêté sa voix à onze reprises.