Gripe

Hoje, Gripe é um tópico que tem chamado a atenção de pessoas de todas as idades e origens. Desde o seu surgimento, Gripe tem gerado interesse crescente e se tornado um elemento central na discussão de diversos aspectos da vida cotidiana. Seja no ambiente de trabalho, na educação, na política ou no entretenimento, Gripe tem se mostrado um tema relevante e atual que merece ser analisado em profundidade. Neste artigo, exploraremos diferentes perspectivas sobre Gripe e examinaremos seu impacto na sociedade atual.

Gripe
Gripe
Ampliação da estirpe de gripe A H1N1, responsável pela gripe espanhola em 1918 e pela gripe suína em 2009.
Especialidade medicina geral e familiar, pneumologia, infecciologia, medicina de urgência
Sintomas Febre, muco nasal, garganta inflamada, dores musculares, dor de cabeça, tosse, fadiga
Início habitual Dois dias após exposição
Duração ~1 semana
Causas Vírus da gripe
Prevenção Vacina contra a gripe, máscara cirúrgica, lavagem das mãos
Medicação Antivirais como o oseltamivir
Frequência 3–5 milhões por ano (casos graves)
Mortes ~375 000 por ano
Classificação e recursos externos
CID-10 J10, J11
CID-9 487
CID-11 145723401
OMIM 614680
DiseasesDB 6791
MedlinePlus 000080
eMedicine med/1170 ped/3006
MeSH D007251
A Wikipédia não é um consultório médico. Leia o aviso médico 

Gripe é uma doença infecciosa causada por diversos vírus ARN da família Orthomyxoviridae e que afeta aves e mamíferos. Os sintomas mais comuns são calafrios, febre, rinorreia, dores de garganta, dores musculares, dores de cabeça, tosse, fadiga e sensação geral de desconforto. Em crianças pode ainda provocar diarreia e dores abdominais. Embora seja frequentemente confundida com a constipação, a gripe é uma doença mais grave provocada por um tipo de vírus diferente.

A gripe é geralmente transmitida por via aérea através de tosse ou de espirros, os quais propagam partículas que contêm o vírus. A gripe pode também ser transmitida por contacto direto com excrementos ou secreções nasais de aves infetadas, ou através de contacto com superfícies contaminadas. Os vírus da gripe podem ser neutralizados pela luz solar, desinfetantes e detergentes. Uma vez que o vírus pode ser neutralizado com sabonete, lavar frequentemente as mãos reduz o risco de infeção. A gripe pode ocasionalmente levar ao aparecimento de pneumonia, tanto viral como bacteriana, mesmo em pessoas bastante saudáveis.

Os países desenvolvidos têm geralmente à disposição vacinas contra a gripe. As aves de criação são frequentemente vacinadas para evitar que sejam dizimadas por um eventual surto. A vacina humana mais comum é a vacina trivalente, que contém antígenos purificados e neutralizados de três estirpes virais. Esta vacina geralmente inclui material de dois subtipos de Influenzavirus A e uma estirpe de Influenzavirus B. A vacina trivalente não apresenta qualquer risco de transmissão da doença. No entanto, uma vacina produzida para um determinado ano pode não ser eficaz no ano seguinte, uma vez que o vírus da gripe evolui rapidamente, substituindo as estirpes antigas por novas. No tratamento da gripe são também usados alguns antivirais, como o oseltamivir.

A gripe propaga-se globalmente em ciclos sazonais de epidemias, as quais provocam anualmente entre três e cinco milhões de casos graves da doença e entre 250 000 e 500 000 mortes, número que pode ascender a milhões em anos de pandemia. Ao longo do século XX ocorreram três pandemias de gripe, cada uma delas provocada pelo aparecimento de uma nova estirpe do vírus em seres humanos, e responsáveis pela morte de dezenas de milhões de pessoas. Em muitos casos, as novas estirpes de gripe aparecem quando um vírus já existente se propaga para o ser humano a partir de outra espécie animal, ou quando uma estirpe humana recolhe novos genes de um vírus que só infeta aves ou suínos. Uma estirpe aviária denominada H5N1 levantou algumas preocupações em relação a uma nova pandemia de gripe em finais da década de 1990, mas não chegou a evoluir para uma forma de fácil contágio entre o ser humano. Em abril de 2009 ocorreu uma pandemia de uma nova estirpe que combinava genes da gripe humana, aviária e suina, denominada H1N1 ou gripe suína.

Sinais e sintomas

Sintomas de maior sensibilidade no diagnóstico de gripe
Sintoma: sensibilidade especificidade
Febre 68–86% 25–73%
Tosse 84–98% 7–29%
Congestão nasal 68–91% 19–41%

  • Todas as três constatações, sobretudo a febre, foram menos sensíveis em pessoas com idade superior a 60 anos.

Sintomas da gripe, sendo febre e tosse os mais comuns.

Os sintomas de gripe podem ter início de forma súbita um ou dois dias após a infeção. Geralmente, os primeiros sintomas são calafrios ou uma sensação de frio, embora a febre seja também comum nesta fase, com temperaturas entre os 38 e os 39 °C. Muitas pessoas sentem-se de tal forma doentes que se sentem compelidas a ficar de cama por vários dias, com dores ao longo de todo o corpo que se agravam nas costas e pernas. Os sintomas da gripe podem incluir:

Nos primeiros estágios de infeção, pode ser difícil distinguir uma gripe de uma constipação. A gripe pode ser identificada pelo aparecimento súbito de febre elevada e fadiga acentuada. A gripe é uma mistura de sintomas de constipação e de pneumonia, dores musculares, dores de cabeça e fadiga. Em adultos, a diarreia normalmente não é um sintoma de gripe, embora tenha sido observada em alguns casos de gripe aviária e possa ser um sintoma em crianças. Os sintomas de maior fiabilidade para determinar um diagnóstico de gripe encontram-se na tabela à direita.

Uma vez que os antivirais só são eficazes no tratamento da gripe quando administrados na fase inicial, pode ser importante identificar os casos o mais cedo possível. Dos sintomas enumerados acima, as combinações de febre com tosse, dor de garganta e congestão nasal podem melhorar a precisão do diagnóstico. Dois estudos sugerem que durante surtos locais de gripe, a prevalência será superior a 70%, pelo que os pacientes com qualquer destas combinações de sintomas podem ser tratados com inibidores de neuraminidase, mesmo sem a realização de exames. Mesmo fora do contexto de um surto local, pode ser pertinente o tratamento de idosos durante a época de gripe quando a prevalência seja superior a 15%. Estão disponíveis testes de diagnóstico rápido para a gripe, com uma sensibilidade de 70-75% e especificidade de 90-95%, quando comparados com culturas virais. Estes testes podem ser particularmente úteis durante a época de gripe (prevalência=25%).

A gripe pode ocasionalmente causar pneumonia viral ou bacteriana, mesmo em pessoas saudáveis. O principal sintoma deste tipo de complicações é a dificuldade respiratória. Outro sinal de alarme para a pneumonia bacteriana verifica-se quando uma criança, ou até um adulto, aparenta estar a melhorar e subitamente tem uma recidiva com febre elevada.

Virologia

Tipos de vírus

Vírus da gripe do subtipo H5N1 (a amarelo) em crescimento numa cultura celular (a verde).

Os vírus da gripe são classificados no grupo dos vírus ARN e correspondem a três dos cinco géneros da família dos ortomixovírus:

Estes vírus são apenas vagamente aparentados com os vírus paragripais, os quais são vírus ARN pertencentes à família dos paramoxivírus e uma das causas mais comuns de infeções respiratórias em crianças, embora possam também provocar doenças semelhantes à gripe em adultos.

Influenzavirus A

Este género tem apenas uma espécie, o Influenzavirus A. As aves aquáticas selvagens são o hospedeiro natural de uma grande diversidade de vírus de gripe A. Ocasionalmente, estes vírus são transmitidos para outras espécies e podem dar origem a surtos devastadores em aves de criação ou desencadear pandemias de gripe humana. Os vírus do tipo A correspondem aos patógenos mais virulentos entre os três tipos de vírus da gripe e estão na origem das formas mais graves da doença. Os vírus da gripe A podem ser divididos em diferentes serotipos em função da resposta dos anticorpos a estes vírus. Os serotipos confirmados em seres humanos, ordenados pelo número de mortes em pandemias, são:

Influenzavirus B

Este género tem também apenas uma espécie, o Influenzavirus B, o qual infeta quase exclusivamente seres humanos e é menos comum do que o vírus da gripe A. Os outros únicos animais que se sabe serem suscetíveis à infeção de gripe B são as focas e os furões. Este tipo de vírus sofre mutação a um ritmo duas a três vezes mais lento do que a gripe A, pelo que é menos diversificado em termos genéticos, existindo apenas um serotipo de gripe B. Como consequência desta falta de diversidade antigénica, é possível adquirir um determinado grau de imunidade à gripe B durante os primeiros anos de vida. No entanto, o vírus da gripe B ainda sofre mutação suficiente para que não seja possível adquirir imunidade vitalícia. Devido ao reduzido ritmo de alterações antigénicas e à sua limitada gama de hospedeiros, não ocorrem pandemias de gripe B.

Influenzavirus C

Este género tem também apenas uma espécie, o Influenzavirus C, o qual infeta seres humanos, cães e porcos, provocando por vezes formas graves da doença e epidemias locais. No entanto, a gripe C é menos comum do que os outros tipos e geralmente provoca apenas casos moderados em crianças.

Estrutura, propriedades e nomenclatura dos subtipos

Estrutura do virião do vírus da gripe. Podem ser observadas na superfície da partícula as proteínas hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA). Os ARN virais que constituem o genoma são representados por hélices no interior da partícula e encontram-se ligados a proteínas ribonucleares (RNP).

As estruturas dos influenzavirus A, B e C são muito semelhantes entre si. A partícula viral mede 80-120 nanómetros de diâmetro e é aproximadamente esférica, embora possam também ocorrer formas filamentosas. Estas formas filamentosas são mais comuns no vírus da gripe C, o qual pode formar, na superfície das células infetadas, estruturas semelhantes a cordas até 500 micrómetros de comprimento. No entanto, apesar destas diferenças na forma, as partículas virais de todos os vírus da gripe apresentam composição semelhante. Os vírus são constituídos por um envelope viral que contém dois tipos de glicoproteínas que envolvem um núcleo central. Este núcleo contém o genoma ARN viral e outras proteínas virais que envolvem e protegem o ácido ribonucleico (ARN). O ARN é geralmente de filamento único, embora em casos especiais possa ser duplo. Ao contrário da generalidade dos vírus, o seu genoma não é um elemento único de ácido nucleico; em vez disso, contém sete ou oito segmentos de ARN de senso negativo, cada um dos quais com um ou dois genes que codificam uma proteína diferente. Por exemplo, o genoma da gripe A contém 11 genes em oito segmentos de ARN, os quais codificam 11 proteínas: hemaglutinina (HA), neuraminidase (NA), nucleoproteína (NP), e as proteínas M1, M2, NS1, NS2, PA, PB1, PB1-F2 e PB2.

A hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA) são as duas proteínas de grande dimensão no exterior das partículas virais. A HA é uma lectina mediadora da ligação do vírus às células-alvo e a entrada do genoma viral nessas células. A NA participa na libertação de vírus a partir das células infetadas. Desta forma, estas proteínas são alvos para fármacos antivirais. Para além disso, são antígenos para os quais é possível produzir anticorpos. Os vírus da gripe A são classificados em subtipos de acordo com a resposta dos anticorpos à HA e à NA. Os diferentes tipos de HA e NA determinam a distinção "H" e "N" na denominação; por exemplo, "H5N1". São conhecidos 16 subtipos H e 9 subtipos N, embora apenas os subtipos H1, H2 e H3, e os N1 e N2 sejam comuns em seres humanos.

Replicação

Invasão e replicação do vírus da gripe na célula do hospedeiro. Os estágios deste processo são discutidos no texto

Os vírus só são capazes de se replicar em células vivas. A infeção e replicação da gripe é um processo que decorre ao longo de vários estágios. Para ter início, o vírus tem que se ligar e entrar na célula, para então transmitir o seu genoma para um local onde possa produzir novas cópias de proteínas virais e ARN, juntar estes componentes em novas partículas virais e, por último, abandonar a célula hospedeira.

Os vírus da gripe ligam-se, através da hemaglutinina, aos açúcares de ácido siálico na superfície de células epiteliais, geralmente no nariz, garganta ou pulmões dos mamíferos ou no intestino das aves (estágio 1 na imagem). Após a hemaglutinina ser degradada por uma protease, a célula importa o vírus através de endocitose. Ainda não são conhecidos todos os detalhes do processo intracelular. Sabe-se que os viriões convergem para o centro do microtúbulo, interagem com os endossomas ácidos e, finalmente, penetram nos endossomas-alvo para libertar o genoma.

Uma vez no interior da célula, as condições de acidez no endossoma provocam dois eventos. Em primeiro, uma parte da hemaglutinina realiza a fusão do envelope viral com a membrana do vacúolo; em seguida, o canal iónico M2 permite que os protões se movimentem através do envelope viral e acidifiquem o núcleo do vírus, o que faz com que o núcleo se desintegre, libertando assim o ARN viral e as proteínas. As moléculas de ARN viral, proteínas acessórias e a ARN polimerase ARN-dependente são então libertadas para o citoplasma (estágio 2).

Estas proteínas nucleares e o ARN viral foram um complexo que é transportado para o núcleo celular, no qual a ARN polimerase ARN-dependente transcreve o ARN viral complementar de senso positivo (estágios 3a e 3b). O ARN viral é então ou exportado para o citoplasma e traduzido (estágio 4), ou permanece no núcleo. As proteínas virais recém-sintetizadas são então segregadas pelo complexo de Golgi para a superfície da célula (estágio 5b) ou transportadas de volta para o núcleo para ligarem o ARN viral e formar novas partículas de genoma viral (estágio 5a). As restantes proteínas virais exercem diversas ações na célula do hospedeiro, entre elas a degradação do ARNm celular, o uso dos nucleótidos libertados para a síntese de ARNv e a inibição da tradução de ARNm da célula do hospedeiro.

Os ARN virais de senso negativo que formam os genomas de vírus futuros, ARN polimerase ARN-dependente, e outras proteínas virais são montados na forma de um virião. As moléculas de hemaglutinina e neuraminidase agrupam-se numa protuberância da membrana celular. O ARN viral e as proteínas do núcleo viral abandonam o núcleo e penetram nesta protuberância (estágio 6). Os vírus amadurecidos abandonam a célula numa esfera composta por membrana fosfolipídica do hospedeiro, adquirindo hemaglutinina e neuraminidase (estágio 7).. Tal como no início do processo, os vírus aderem à célula através da hemaglutinina. Os vírus amadurecidos separam-se assim que a sua neuraminidase separa os resíduos de ácido siálico da célula do hospedeiro.

Devido à ausência de enzimas com mecanismos de verificação (proofreading), a ARN polimerase ARN-dependente que copia o genoma viral comete um erro a cerca de cada dez mil nucleótidos, o que corresponde ao comprimento aproximado do ARN viral da gripe. Desta forma, a maioria dos vírus de gripe que são fabricados são mutantes, o que causa deriva antigénica, uma pequena alteração nos antígenos da superfície viral ao longo do tempo. A separação do genoma em oito segmentos distintos de ARN viral permite a mistura ou reagrupamento dos ARN virais, no caso de uma célula ser infectada por mais de um tipo de vírus. A rápida alteração de genética viral resultante provoca mudanças antigénicas, que são alterações súbitas de um antígeno para outro. São estas alterações súbitas e significativas que permitem aos vírus infetar novas espécies de hospedeiros ao mesmo tempo que rapidamente ultrapassam qualquer imunidade. Isto é uma das principais causas da existência de pandemias.

Mecanismo

Transmissão

MET do vírus da gripe, ampliada cerca de 100 000 vezes.

Uma pessoa contaminada com o vírus da gripe torna-se contagiosa para outra pessoa no dia anterior ao aparecimento dos primeiros sintomas, e permanece contagiosa por mais cinco a seis dias. Os dias de maior risco de contágio são o segundo e terceiro dias posteriores à infeção. A quantidade de vírus libertado aparenta estar relacionada com a temperatura da febre; quanto mais alta a temperatura, maior quantidade de vírus é libertada. As crianças são muito mais infecciosas do que os adultos e libertam o vírus até duas semanas após a data de infeção.

A gripe pode ser propagada através de três principais vias de transmissão: por transmissão direta (quando um indivíduo infetado liberta muco diretamente para os olhos, nariz ou boca de outra pessoa); por via aérea (quando um indivíduo inala as partículas produzidas pela tosse ou espirro de outro infetado); e através da transmissão entre mãos e olhos, ou mãos e nariz ou mãos e boca, não só através de superfícies contaminadas como por contacto pessoal direto, como um aperto de mão. A importância relativa entre estas três vias de transmissão não foi ainda determinada, embora se pense que sejam as partículas aéreas que causem o maior número de infeções. No caso de transmissão por via aérea, uma gotícula precisa de ter apenas 0,5 – 5 µm de diâmetro para poder ser inalada por uma pessoa. A inalação de uma única gotícula pode ser suficiente para provocar a infeção. Embora um único espirro possa libertar 40 000 gotículas, a maior parte delas são bastante grandes e dissipam-se rapidamente no ar. O tempo de sobrevivência do vírus da gripe nas partículas aparenta ser influenciado pela quantidade de humidade e radiação ultravioleta. A pouca humidade e luz solar características do inverno ajudam a que o vírus possa sobreviver durante mais tempo.

Uma vez que os vírus da gripe sobrevivem fora do corpo, também podem ser transmitidos pelo contacto com superfícies contaminadas como notas bancárias, maçanetas de portas, interruptores elétricos e outros objetos domésticos. O tempo de sobrevivência do vírus em determinada superfície depende das características dessa superfície. O vírus é capaz de sobreviver um ou dois dias em superfícies duras e não porosas como plástico ou metal; cerca de quinze minutos em lenços de papel secos; e apenas cinco minutos na pele. No entanto, no caso do vírus se encontrar protegido por muco, pode sobreviver durante períodos mais longos; por exemplo, até 17 dias em notas bancárias. Os vírus da gripe das aves são capazes de sobreviver indeterminadamente quando congelados. Os vírus da gripe podem ser inativados quando aquecidos até 56 ºC durante pelo menos 60 minutos, ou quando em contacto com ácidos de pH inferior a 2.

Fisiopatologia

A vermelho, os diferentes locais de infeção do H1N1 sazonal (à esquerda) e do H5N1 da gripe aviária. O local influencia a sua letalidade e capacidade de disseminação.

Os mecanismos que determinam o aparecimento dos sintomas em seres humanos têm sido amplamente estudados. Acredita-se que um dos mecanismos seja a inibição da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), o que provoca a redução dos níveis de cortisol. A determinação dos genes que cada estirpe transporta pode ajudar a prever a sua fisiopatologia, isto é, quão eficaz será a infectar os seres humanos e quão severa será essa infeção.

Uma parte do processo que permite aos vírus da gripe invadir as células é a clivagem da proteína viral hemaglutinina por qualquer uma das diferentes proteases humanas. Nos vírus de baixa patogenicidade, a estrutura da hemaglutinina implica que só possa ser clivada por proteases que se encontrem na garganta e nos pulmões, pelo que estes vírus não são capazes de infetar outros tecidos. No entanto, em estirpes bastante virulentas, como o H5N1, a hemaglutinina pode ser clivada por uma ampla gama de proteases, permitindo ao vírus disseminar-se por todo o corpo.

A proteína viral hemaglutinina é responsável por determinar não só que espécies é que determinada estirpe pode infetar, mas também em que local do trato respiratório é que essa estirpe se irá alojar. As estirpes que são facilmente transmitidas entre pessoas possuem proteínas de hemaglutinina que se ligam a receptores na parte superior do trato respiratório, como os do nariz, garganta e boca. Por outro lado, a estirpe potencialmente mortal de H5N1 liga-se a recetores profundos dos pulmões. Esta diferença no local de infeção pode explicar porque é que o H5N1 causa pneumonia viral grave nos pulmões, ao mesmo tempo que não é facilmente transmitida pela tosse ou por espirros.

Os sintomas mais comuns de gripe, como a febre, dores de cabeça e fadiga, são o resultado da grande quantidade de citocinas e quimiocinas produzida pelas células infetadas. Ao contrário dos rinovirus que provocam a constipação, o vírus da gripe não provoca lesões nos tecidos, pelo que os sintomas não são inteiramente devidos à resposta inflamatória. Esta resposta imune de grandes proporções pode produzir uma tempestade de citocinas com risco de vida. Este mecanismo tem sido proposto para explicar a mortalidade anormal durante a gripe das aves (H5N1) e na estirpe da pandemia de 1918. No entanto, outra hipótese é a de que esta grande quantidade de citocinas seja apenas o resultado da quantidade massiva de replicação viral característica destas estirpes.

Prevenção

Vacinação

Ver artigo principal: Vacina contra a gripe
Vacinação contra a gripe

A Organização Mundial de Saúde recomenda que sejam vacinados contra a gripe os grupos de risco, como crianças, idosos, prestadores de cuidados de saúde e pessoas com doenças crónicas como por exemplo asma, diabetes, doenças cardiovasculares ou tenham a imunidade comprometida. Em adultos saudáveis, a vacina é pouco eficaz em reduzir a quantidade de sintomas em determinada população. As evidências científicas apoiam a eficácia da vacina em crianças com idade superior a dois anos. Em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crónica, a vacinação reduz eventuais exacerbações, embora não esteja ainda claro se reduz exacerbações asmáticas. As evidências apoiam também uma menor taxa de incidência das doenças semelhantes à gripe em diversos grupos de pessoas com imunidade comprometida, como aquelas com VIH/SIDA, cancro ou que foram submetidas a um transplante de órgãos. Nos grupos de alto risco, a vacinação pode reduzir o risco de doenças arteriais. Se a vacinação dos profissionais de saúde protege ou não os pacientes é um tópico ainda controverso. Alguns estudos de revisão concluíram que não existem ainda evidências suficientes, enquanto outros encontraram apenas evidências conjeturais.

Devido à elevada velocidade de mutação do vírus, uma vacina contra a gripe geralmente só confere proteção durante alguns anos. Todos os anos, a Organização Mundial de Saúde determina quais serão as estirpes virais com maior probabilidade de circulação no ano seguinte, o que permite às farmacêuticas desenvolver vacinas que ofereçam a melhor proteção contra essas estirpes. Em cada ano, as vacinas são reformuladas para estirpes específicas, mas não para todas as estirpes ativas no mundo em determinado momento. Os fabricantes demoram cerca de seis meses para poder formular e produzir os milhões de doses necessárias para combater as epidemias sazonais. Ocasionalmente, uma das estirpes torna-se proeminente durante esse intervalo de tempo. É também possível ser infetado por determinada estirpe poucos dias antes da toma da vacina e adoecer posteriormente, uma vez que a vacina demora cerca de duas semanas até ser eficaz. As vacinas podem fazer com que o sistema imunitário reaja da mesma forma como se estivesse a ser infetado, pelo que é possível que se manifestem vários dos sintomas de gripe, embora não de forma tão grave ou duradoura como numa infeção real. O mais perigoso efeito adverso é uma reação alérgica ou à própria substância viral ou aos resíduos usados no cultivo da doença, embora estas reações sejam extremamente raras.

Os países desenvolvidos têm geralmente à disposição vacinas contra a gripe. A relação custo-benefício da vacinação sazonal contra a gripe tem sido amplamente avaliada em diferentes grupos e cenários. A conclusão geral é que se trata de uma intervenção eficaz em termos de custo, sobretudo em crianças e em idosos. No entanto, tem-se verificado que os resultados das avaliações económicas da vacinação contra a gripe são muitas vezes dependentes de assunções.

Controle e prevenção

Câmara termográfica e monitor num aeroporto grego durante a pandemia de 2009. As imagens termográficas podem detetar temperaturas corporais elevadas, um dos sintomas de gripe suína.

Existem algumas formas razoavelmente eficazes de reduzir a transmissão de gripe através de boas práticas de higiene e saúde pessoal, entre as quais evitar tocar nos olhos, nariz ou boca; lavar frequentemente as mãos com sabonete e água ou com desinfetantes à base de álcool; tapar a boca durante a tosse ou os espirros; evitar cuspir; evitar a proximidade com doentes e ficar em casa no caso de doença. Embora o uso de máscaras cirúrgicas possa ajudar a prevenir o contágio durante tratamentos de saúde, as evidências que demonstrem o seu benefício no espaço público são contraditórias. O tabagismo aumenta o risco de contrair gripe, para além de provocar o agravamento dos sintomas.

Uma vez que a gripe se propaga através de partículas aéreas e pelo contacto com superfícies contaminadas, a higienização de superfícies pode ajudar a prevenir algumas infeções. O álcool é um desinfetante eficaz contra os vírus da gripe. Pode ser usado com compostos quaternários de amoníaco para que o efeito da ação de higienização seja mais prolongado. Nos hospitais, são usados estes compostos e lixívia para higienizar quartos que tenham sido ocupados por pacientes com sintomas de gripe. Em casa, isto pode ser conseguido de forma eficaz com lixívia de cloro diluída.

Durante as pandemias do passado, o encerramento de escolas, igrejas e recintos de diversão abrandou o ritmo de propagação do vírus, mas não teve um efeito significativo na taxa de mortalidade geral. Não há ainda certezas se a redução do número de ajuntamentos públicos, por exemplo, encerrando as escolas e os locais de trabalho, irá reduzir a transmissão da doença, uma vez que as pessoas se iriam simplesmente reunir numa área diferente. Tais medidas seriam também de difícil aplicação e pouco populares. Quando o número de infetados é pequeno, isolar esse grupo pode reduzir o risco de transmissão.

Tratamento

As pessoas com gripe são aconselhadas a manter-se em repouso, beber bastantes líquidos, evitar o consumo de álcool e tabaco e, se necessário, tomar medicamentos como paracetamol para reduzir a febre e as dores musculares associadas à gripe. As crianças e adolescentes com sintomas de gripe, particularmente febre, são aconselhadas a evitar tomar aspirina durante a infeção, sobretudo no caso de gripe B. A toma de aspirina pode levar ao síndrome de Reye, uma doença hepática rara, mas potencialmente fatal. Uma vez que a gripe é provocada por um vírus, os antibióticos não têm qualquer efeito na infeção, a não ser que sejam prescritos especificamente para infeções secundárias, como após o aparecimento de pneumonia bacteriana. Os antivirais podem ser eficazes, mas algumas estirpes de gripe são resistentes aos fármacos antivirais mais comuns e existem algumas preocupações relativamente à qualidade da investigação.

Antivirais

As duas classes de antivirais usadas no tratamento de gripe são os inibidores da neuraminidase (oseltamivir e zanamivir) e os inibidores da proteína M2 (derivados de adamantano).

Inibidores da neuraminidase

De uma forma geral, os benefícios dos inibidores da neuraminidase em pessoas de outra forma saudáveis não aparentam ser maiores do que os riscos. Não parece haver qualquer benefício em pessoas com outros problemas de saúde. Em pessoas que se acreditava terem gripe, os inibidores de neuraminidase diminuíram o período de manifestação de sintomas em pouco menos de um dia, mas não aparentam ter qualquer efeito sobre o risco de complicações como a pneumonia. Antes de 2013, os benefícios não eram ainda claros, uma vez que o fabricante La Roche se recusava a disponibilizar os dados dos ensaios para análises independentes.

Inibidores da proteína M2

Os antivirais amantidina e rimantadina bloqueiam um canal iónico viral, a proteína M2, e impedem que o vírus infete células. Estes fármacos são por vezes eficazes contra a gripe A quando são administrados na fase inicial da infeção, mas são ineficazes contra os vírus da gripe B, nos quais não existe esse alvo. No entanto, em 2005 observou-se que a resistência à amantidina e rimantadina em isolados de H3N2 aumentou 91%. Este nível elevado de resistência pode ser devido à fácil obtenção de amantidinas como medicamentos para a constipação em países como a China ou Rússia, e o seu uso recorrente na prevenção de surtos de gripe em aves de criação. Durante a estação de gripe de 2005-2006 nos Estados Unidos, as autoridades recomendaram que não fossem usados os inibidores de M2 devido à elevada resistência ao fármaco.

Prognóstico

Os efeitos da gripe são muito mais graves e duram muito mais tempo do que os da constipação. A maior parte das pessoas recupera completamente ao fim de uma ou duas semanas, embora algumas possam desenvolver complicações com risco de vida, como a pneumonia. Por este motivo, a gripe pode ser fatal, especialmente entre os grupos mais debilitados, como as as crianças, os idosos ou pessoas com doenças crónicas. A doença é particularmente grave em indivíduos com o sistema imunitário debilitado, como os que apresentam uma infeção avançada de VIH ou pacientes que receberam um transplante de órgãos e cuja imunidade se encontra medicamente suprimida para impedir a rejeição desses órgãos. As grávidas são também um grupo de risco em relação a complicações.

A gripe pode agravar problemas de saúde crónicos. As pessoas com enfisema, bronquite crónica ou asma podem sofrer de dispneia durante a gripe. A doença pode ainda agravar a doença arterial coronariana ou a insuficiência cardíaca. O tabagismo é outro factor de risco associado a formas mais graves de gripe e aumento da mortalidade. Nalguns casos, uma eventual resposta autoimune à gripe pode contribuir para o desenvolvimento do Síndrome de Guillain-Barré.

Epidemiologia

A cada inverno, dezenas de milhões de pessoas contraem gripe e o número de mortes é superior a algumas centenas de milhar. No entanto, até mesmo nos países desenvolvidos o número preciso de pessoas afetadas é incerto, uma vez que as autoridades de saúde não têm por prática distinguir quem efetivamente morre da gripe ou quem morre de uma doença semelhante à gripe. A maior parte das pessoas fica doente apenas durante uma semana, embora os mais idosos apresentam maior risco de morrer devido à doença. Até mesmo pessoas plenamente saudáveis podem contrair a doença e em qualquer idade podem ocorrer complicações graves. As pessoas com mais de cinquenta anos, crianças muito novas e pessoas de qualquer idade com doenças crónicas são mais susceptíveis a complicações como pneumonia, bronquite, sinusite e otite.

Alterações sazonais

Estações de gripe: novembro–abril (azul), abril–novembro (vermelho) e durante todo o ano (amarelo)

A gripe atinge o momento de maior prevalência durante o inverno. Uma vez que os invernos do hemisfério norte e sul ocorrem em diferentes alturas do ano, existem anualmente duas estações de gripe. Por este motivo, a Organização Mundial de Saúde faz recomendações para duas formulações de vacina em cada ano, uma para cada hemisfério.

Um dos maiores enigmas relacionados com a gripe tem sido o motivo dos surtos ocorrerem em estações, e não uniformemente ao longo de todo o ano. Umas das explicações mais prováveis argumenta que, uma vez que as pessoas no inverno passam mais tempo em espaços fechados, estão frequentemente em contacto entre si, o que facilita o contágio. Outro fator são as temperaturas mais baixas que levam a que o ar seja mais seco, desidratando o muco e impedindo o corpo de expelir de forma eficaz as partículas virais. O vírus também sobrevive em superfícies durante mais tempo quando a temperatura é baixa, e a transmissão de partículas de vírus por via aérea é maior em ambientes com temperaturas inferiores a 5 °C e pouca humidade relativa. De facto, a pouca humidade do ar no inverno aparenta ser a principal causa de transmissão da gripe sazonal nas regiões temperadas.

No entanto, também se verificam variações sazonais nas taxas de infeção de regiões tropicais. Em alguns países, os picos de infeção são observados principalmente durante a estação das chuvas. As alterações de contacto em função dos períodos escolares, que são um dos principais factores de transmissão doenças infantis como o sarampo ou a tosse convulsa, podem também ter algum papel na transmissão de gripe. A estirpe H5N1 apresenta sazonalidade não só em seres humanos, como também nas aves.

Epidemias e pandemias

Uma vez que a gripe é provocada por diferentes espécies e estirpes de vírus, a cada ano algumas das estirpes podem morrer enquanto outras dão origem a epidemias regionais e outras são ainda capazes de criar uma pandemia à escala continental ou global. Num ano típico com duas estações de gripe (uma por cada hemisfério), ocorrem entre três e cinco milhões de casos graves de gripe e cerca de 500 000 mortes a nível global, o que, de acordo com algumas definições, corresponde a uma epidemia de gripe anual. Cerca de três vezes em cada século ocorre uma pandemia, a qual infeta uma quantidade significativa da população mundial e pode matar dezenas de milhões de pessoas. Um estudo estimou que se nos dias de hoje aparecesse uma estirpe com virulência semelhante à gripe espanhola de 1918, seria capaz de matar entre 50 e 80 milhões de pessoas.

A mudança antigénica pode produzir novas estirpes de gripe humana extremamente patogénicas

Os vírus de gripe evoluem continuamente, através de mutação ou recombinação. As mutações podem provocar pequenas alterações nos antígenos hemaglutinina e neuraminidase na superfície do vírus. Estas alterações denominam-se deriva antigénica, a qual vai lentamente criando uma cada vez maior variedade de estirpes até que se desenvolva uma que seja capaz de infetar pessoas imunes às estirpes anteriores. Esta nova variante substitui então as anteriores, à medida que se propaga rapidamente entre a população humana, muitas vezes causando uma epidemia. No entanto, uma vez que as estirpes produzidas por deriva genética ainda têm algumas semelhanças com as estirpes mais antigas, algumas pessoas continuam a ser imunes. Por outro lado, quando os vírus de gripe se recombinam adquirem antígenos completamente novos, um processo que é denominado mudança antigénica. Se for produzido um vírus de gripe humano com antígenos completamente novos, toda a população estará susceptível e o novo vírus dissemina-se de forma incontrolável, dando origem a uma pandemia. No entanto, tem também vindo a ser proposta uma abordagem alternativa a este modelo de pandemia baseado em mudanças e derivas antigénicas, o qual sustenta que as pandemias periódicas são produzidas pelas interações de um conjunto fixo de estirpes humanas, sendo a população humana que ciclicamente adapta a sua imunidade às diferentes estirpes desse conjunto.

Do ponto de vista de saúde pública, as epidemias de gripe propagam-se rapidamente e são muito difíceis de controlar. A maior parte dos vírus de gripe não é particularmente infecciosa e cada indivíduo infetado geralmente só contagia mais um ou dois indivíduos. No entanto, o tempo de geração do vírus da gripe é extremamente curto: o tempo que decorre entre o momento em que uma pessoa é infetada e infeta outra pessoa é de apenas dois dias. Este curto intervalo de tempo significa que as epidemias de gripe geralmente atingem o auge em cerca de dois meses e esgotam-se ao fim de três meses. Por conseguinte, a decisão de intervir numa epidemia de gripe tem que ser tomada bastante cedo e é muitas vezes tomada com base em dados insuficientes. Outro problema é que os indivíduos se tornam capazes de infetar outras pessoas antes deles próprios manifestarem sintomas, o que significa que colocar as pessoas em quarentena depois de manifestarem sintomas não é uma medida de contenção eficaz. Em média, a capacidade de infetar outras pessoas atinge o ponto máximo ao segundo dia de infeção, enquanto que os sintomas se manifestam com maior intensidade apenas ao terceiro dia.

História

Etimologia

O termo influenza, ou "influência", tem origem no termo homónimo italiano e faz alusão à causa da doença, já que inicialmente se pensava que a gripe era devida a influências astrológicas. A evolução da medicina levaria mais tarde a uma uma alteração de significado para "influência do frio", ou influenza del freddo. O termo "gripe" tem origem no francês grippe, usado pela primeira vez em 1694.

Pandemias

Os principais tipos de vírus de gripe em seres humanos. Os quadrados representam o aparecimento de uma nova estirpe que provoca pandemias recorrentes. As linhas a tracejado indicam identificação incerta.

Os sintomas de gripe humana foram descritos de forma explícita por Hipócrates há cerca de 2400 anos. Embora seja provável que o vírus tenha causado várias epidemias ao longo da história da Humanidade, os dados históricos da gripe são difíceis de interpretar, uma vez que os sintomas são semelhantes aos de outras doenças respiratórias. A doença pode ter sido levada da Europa para a América durante a colonização do continente, já que em 1493, pouco depois da chegada de Cristóvão Colombo, praticamente toda a população indígena das Antilhas foi dizimada por uma epidemia semelhante à gripe.

O primeiro registo credível de uma epidemia de gripe descreve um surto ocorrido 1580, que teve início na Rússia e se espalhou para a Europa através de África. Só em Roma foram mortas 8000 pessoas e várias cidades espanholas foram quase dizimadas. Ao longo dos séculos XVII e XVIII ocorreram várias pandemias esporádicas, a maior das quais ocorrida 1830-1833 e que infetou cerca de um quarto das pessoas expostas ao vírus.

O surto mais conhecido e mortífero foi a pandemia de gripe espanhola (tipo A e subtipo H1N1, ocorrida entre 1918 e 1919. Não é possível determinar com precisão o número de mortos, mas as estimativas apontam entre 50 e 100 milhões de pessoas. Em Portugal terão morrido cerca de 120 mil pessoas. Esta pandemia foi descrita como o "maior holocausto médico na História" e pode ter sido responsável pelo mesmo número de mortos da Peste Negra. Este número de mortes foi provocado por uma taxa de infeção extremamente elevada de 50% e da extrema gravidade dos sintomas, os quais se suspeita terem sido provocados por tempestades de citocinas. De facto, os sintomas de 1918 foram tão atípicos que inicialmente a gripe foi diagnosticada como dengue, cólera ou febre tifoide. Uma das principais complicações foi a hemorragia das mucosas, sobretudo do nariz, estômago e intestino, ocorrendo também hemorragias do ouvido e da pele. A maioria das mortes deveu-se a pneumonia bacteriana, uma infeção secundária provocada pela gripe, embora o vírus também tenha sido responsável por mortes diretas ao provocar hemorragias e edema pulmonar.

A epidemia de gripe espanhola de 1918 foi verdadeiramente global, chegando inclusive ao Ártico e a ilhas remotas no oceano Pacífico. A doença atipicamente grave matou entre 2 e 20% das pessoas infetadas, ao contrário das epidemias típicas, cuja taxa de mortalidade é de apenas 0,1%. Outra característica invulgar desta pandemia foi ter morto principalmente jovens adultos, uma vez que mais de metade das mortes ocorreu em indivíduos entre os 20 e 40 anos. Este facto é invulgar, uma vez que a gripe é mortal sobretudo em crianças com menos de dois anos ou em idosos com mais de 70 anos. Desconhece-se a mortalidade total desta pandemia, mas estima-se que 2,5% a 5% da população mundial tenha morrido. Só nas primeiras 25 semanas morreram 25 milhões de pessoas.

As pandemias posteriores não foram tão devastadoras. Entre elas estão a Gripe Asiática de 1957 (tipo A, estirpe H2N2) e a Gripe de Hong Kong de 1968 (tipo A, estirpe H3N2), as quais, embora de menor dimensão, foram responsáveis pela morte de milhões de pessoas. A gripe russa de 1977 causou 700.000 mortes em todo o mundo. Nas pandemias mais recentes estavam disponíveis fármacos para controlar as infeções secundárias, o que pode ter ajudado a reduzir a mortalidade em comparação com pandemias anteriores.

Pandemias de gripe conhecidas
Denominação Data Mortos Taxa de letalidade Subtipo envolvido Índice de severidade
Pandemia asiática ou russa 1889–1890 1 milhão 0,15% provavelmente H3N8
ou H2N2
desconhecido
Gripe espanhola 1918–1920 17 a 100 milhões 2% H1N1 5
Gripe asiática 1957–1958 1 a 4 milhões 0,2%-0,67% H2N2 2
Gripe de Hong Kong 1968–1969 1 a 4 milhões <0,2% H3N2 2
Gripe russa de 1977 1977–1979 0,7 milhão desconhecida H1N1 desconhecido
Gripe suína 2009–2010 105 700–395 600 0,03% H1N1 NA

História da investigação

O primeiro vírus de gripe a ser isolado foi obtido a partir de aves de criação, quando, em 1901, o agente que provocava uma doença denominada "peste aviária" foi submetido a vários filtros de Chamberland, os quais têm poros que são demasiadamente pequenos para as bactérias passarem. A causa etiológica da gripe, a família ortomixovírus, foi descoberta pela primeira vez em porcos por Richard Shope em 1931. A esta descoberta seguiu-se em 1933 o isolamento do vírus humano por parte de um grupo liderado por Patrick Laidlaw no Reino Unido.

O primeiro passo significativo para a prevenção de gripe foi o desenvolvimento, em 1944, de uma vacina contra a gripe com vírus mortos, com base na investigação do australiano Frank Burnet, que demonstrou que o vírus perdia a virulência quando era cultivado em ovos de galinha. A aplicação desta observação permitiu a um grupo de investigadores na Universidade do Michigan desenvolver a primeira vacina contra a gripe com o apoio do exército norte-americano. O envolvimento do exército nesta investigação deveu-se à sua experiência com gripe durante a I Guerra Mundial, durante a qual milhares de soldados eram mortos pelo vírus num intervalo de apenas alguns meses. No entanto, quando comparado com as vacinas, o desenvolvimento de fármacos antigripais tem sido mais lento. A amantidina foi licenciada em 1966 e, trinta anos mais tarde, estava ainda a ser desenvolvida a próxima classe de fármacos, os inibidores de neuraminidase.

Sociedade e cultura

A gripe exige da sociedade um elevado custo económico, não apenas direto devido à perda de produtividade e aos tratamentos de saúde associados, como também indireto através da despesa com medidas de prevenção. No entanto, o impacto económico de pandemias do passado não foi ainda estudado, e alguns autores sugerem mesmo que a gripe espanhola teve na realidade um impacto positivo no rendimento per capita, apesar da grande redução de população ativa e da recessão a curto prazo. Outros estudos tentaram prever o custo de uma pandemia tão grave como a gripe espanhola de 1918, tendo como cenário a economia norte-americana, assumindo que 30% de todos os trabalhadores adoeceriam e 2,5% morreriam. Uma taxa de doença de 30% e um período de ausência do trabalho de três semanas fariam com que o produto interno bruto diminuísse 5%. As despesas adicionais teriam origem no tratamento médico de 18 a 45 milhões de pessoas, pelo que o custo económico total está avaliado em 700 mil milhões de dólares.

Os custos de prevenção são igualmente avultados. Os governos mundiais gastaram vários milhares de milhões de dólares na preparação e planeamento de uma potencial pandemia de gripe aviária H5N1, sobretudo com a compra de fármacos e vacinas, no desenvolvimento de medidas de gestão e em estratégias para o controlo de fronteiras. Numa avaliação da pandemia de H1N1 em 2009 em alguns países do hemisfério sul, os dados sugerem que todos os países foram afetados em termos sócio-económicos devido à diminuição temporária do turismo em consequência do medo da doença; no entanto, não se conseguiu ainda estabelecer se a pandemia provocou impacto a longo prazo.

Investigação

Examinação de uma reconstrução do vírus da gripe espanhola de 1918, realizada num laboratório com nível de biossegurança 3.

A investigação da gripe inclui estudos de virologia molecular, a forma como o vírus produz a doença (patogénese), a resposta imunitária do hospedeiro, a genómica viral e a forma como o vírus se dissemina (epidemiologia). Estes estudos auxiliam o desenvolvimento de medidas de combate à gripe; por exemplo, a compreensão da resposta imunitária do corpo permite o desenvolvimento de vacinas, e o conhecimento exato de como o vírus invade as células ajuda a desenvolver fármacos antivirais. O Projeto de Sequenciação do Genoma da Gripe está a desenvolver uma base de dados de sequências de gripe com o intuito de ajudar a clarificar quais são os factores que fazem com que uma estirpe seja mais mortal do que outra, quais os genes que afetam a imunogenicidade, e como é que o vírus evolui ao longo do tempo.

A investigação de novas vacinas é particularmente importante, uma vez que as vacinas atuais são de produção lenta e demorada e têm que ser reformuladas anualmente. A sequenciação do genoma e a tecnologia de ADN recombinante podem acelerar a criação de novas vacinas, ao permitir aos cientistas substituir as vacinas anteriores para novos antígenos. Estão também em desenvolvimento novas tecnologias para procriar vírus em culturas celulares. Na Universidade de Ghent está a ser desenvolvida e submetida a ensaios clínicos uma vacina universal para a gripe A, que tem como alvo o domínio exterior da proteína viral M2. Têm também sido conseguidos alguns resultados no sentido de desenvolver uma potencial vacina universal contra a gripe, capaz de produzir anticorpos contra as proteínas da superfície viral, as quais sofrem mutação a um ritmo inferior, permitindo assim uma proteção mais prolongada.

Estão também a ser investigados para potenciais tratamentos uma série de biofármacos para o tratamento de infeções provocadas por vírus. Os biofármacos terapêuticos são desenhados para ativar a resposta imune a vírus ou antígenos. Geralmente, os biofármacos não têm como alvo as vias metabólicas como os antivirais, estimulando em vez disso as células imunitárias como os linfócitos, macrófagos e/ou as células apresentadoras de antígenos, de modo a induzir uma resposta imunitária em relação ao vírus. Os modelos de gripe, como a gripe murina, são modelos convenientes para testar o efeito de biofármacos profiláticos e terapêuticos.

Noutros animais

A gripe infeta muitas espécies animais, podendo ocorrer transferência de estirpes virais entre espécies. Pensa-se que sejam as aves o principal hospedeiro de vírus de gripe. Foram até agora identificadas dezasseis formas de hemaglutinina e nove formas de neuraminidase. Todos os subtipos conhecidos (HxNy) estão presentes nas aves, mas muitos subtipos são também endémicos em seres humanos cães, cavalos e porcos. Existem também evidências de anterior infeção ou exposição à gripe em camelos, furões, gatos, focas, visons-americanos ou baleias. As variantes dos vírus de gripe são por vezes denominadas de acordo com a espécie na qual essa estirpe é endémica ou à qual se adaptou. As principais variantes que usam esta convenção são a gripe das aves, a gripe humana, a gripe suína, a gripe equina e a gripe canina. Em porcos, cavalos e cães, os sintomas de gripe são muito semelhantes aos dos seres humanos, com tosse, febre e perda de apetite. A frequência das epidemias em animais não está tão bem estudada como no Homem. Em 1979-1980, um surto de gripe em focas na costa da Nova Inglaterra provocou a morte a 500 animais. Por outro lado, os surtos em porcos são comuns e não provocam mortalidade acentuada. Estão disponíveis vacinas para proteger as aves de criação da gripe aviária, as quais são eficazes contra diversas estirpes.

Gripe aviária

Os sintomas de gripe em aves podem variar e não ser específicos. Uma infeção de gripe aviárias com baixa patogenicidade pode-se manifestar apenas através de plumagem baça, pequena redução na produção de ovos ou perda de peso, em conjunto com doença respiratória pouco intensa. Uma vez que estes sintomas pouco graves dificultam o diagnóstico de campo, o rastreio de gripe aviária exige a análise em laboratório de amostras de aves infetadas. Algumas das estirpes, como a H9N2 asiática, são extremamente virulentas para as aves de criação e podem provocar sintomas mais graves e mortalidade significativa. Na sua forma de maior patogenicidade, a gripe em galinhas e perus provoca o aparecimento súbito de sintomas graves e praticamente 100% de mortalidade em apenas dois dias.

Uma estirpe extremamente patogénica de gripe aviária, denominada HPAI A(H5N1) e endémica em diversas populações de aves, sobretudo no sudeste asiático, está-se a disseminar à escala global. Uma vez que é epizoótica (epidémica em não humanos) e panzoótica (afeta animais de diversas espécies numa região de grande dimensão), é responsável pela morte de dezenas de milhões de aves selvagens e exige o abate de outras tantas de modo a controlar a sua disseminação. A maior parte das referências à "gripe aviária" e ao "H5N1" na comunicação social são relativas a esta estirpe específica. Na atualidade, a estirpe HPAI A(H5N1) é uma doença aviária e não existem evidências que sugiram que seja transmitida de forma eficaz para o ser humano. Em praticamente todos os casos, os indivíduos infetados tinham tido contacto físico prolongado com as aves infetadas. No futuro, é possível que o H5N1 possa sofrer mutação para uma estirpe capaz de contagiar de forma eficaz o ser humano, embora ainda não se conheçam as alterações exatas necessárias para que isto aconteça. No entanto, devido à elevada mortalidade e virulência do H5N1, à sua presença endémica e ao cada vez maior número de hospedeiros, durante a época de gripe de 2006-2007 este vírus foi a principal ameaça de pandemia, tendo sido gastos milhares de milhões de dólares na preparação para uma avental pandemia. Em março de 2013, o governo chinês divulgou três casos de infeções pela estirpe H7N9 em seres humanos. Em meados de abril, pelo menos 82 pessoas estavam já infetadas, das quais 17 viriam a morrer.

Gripe suína

Inspetores sanitários chineses a bordo de um avião durante a pandemia de 2009 verificam a presença de passageiros com febre.

A gripe suína provoca nos porcos febre, letargia, espirros, tosse, dificuldades respiratórias e perda de apetite. Nalguns casos, a infeção pode provocar o aborto. Embora a mortalidade seja geralmente baixa, o vírus é responsável por diminuição de peso e atraso no crescimento, o que provoca perdas económicas avultadas para os produtores. Ocasionalmente, é possível que ocorra a transmissão direta de um vírus entre porcos e seres humanos. No total, são conhecidos 50 casos de infeção desde que o vírus foi identificado em meados do século XX, dos quais resultaram seis mortes.

Em 2009, uma estirpe de vírus H1N1 de origem suína foi a responsável pela pandemia de gripe do mesmo ano, mas não existem evidências de que seja endémica em porcos (isto é, uma gripe suína de facto) ou de que tenha sido transmitida de porcos para pessoas em vez de transmissão entre pessoas. Esta estirpe é uma recompilação de várias estirpes de H1N1 que são geralmente observadas em separado em seres humanos, aves e porcos.

Referências

  1. a b c d e f g «Influenza (Seasonal) Fact sheet N°211». who.int. Março de 2014. Consultado em 25 de novembro de 2014. Cópia arquivada em 30 de novembro de 2014 
  2. Longo, Dan L. (2012). «187: Influenza». Harrison's principles of internal medicine. 18ª ed. Nova Iorque: McGraw-Hill. ISBN 9780071748896 
  3. Jefferson T; Del Mar CB; Dooley L; et al. (2011). «Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses». Cochrane Database Syst Rev (7): CD006207. PMID 21735402. doi:10.1002/14651858.CD006207.pub4 
  4. a b c Eccles, R (2005). «Understanding the symptoms of the common cold and influenza». Lancet Infect Dis. 5 (11): 718–25. PMID 16253889. doi:10.1016/S1473-3099(05)70270-X 
  5. Suarez, D; Spackman E, Senne D, Bulaga L, Welsch A, Froberg K (2003). «The effect of various disinfectants on detection of avian influenza virus by real time RT-PCR». Avian Dis. 47 (3 Suppl): 1091–5. PMID 14575118. doi:10.1637/0005-2086-47.s3.1091 
  6. Jefferson T, Del Mar CB, Dooley L; et al. (2011). «Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses». Cochrane Database Syst Rev (7): CD006207. PMID 21735402. doi:10.1002/14651858.CD006207.pub4 
  7. Villegas, P (1998). «Viral diseases of the respiratory system». Poult Sci. 77 (8): 1143–5. PMID 9706079. doi:10.1093/ps/77.8.1143 
  8. Horwood F, Macfarlane J (Outubro de 2002). «Pneumococcal and influenza vaccination: current situation and future prospects». Thorax. 57 (Suppl 2): II24–II30. PMC 1766003Acessível livremente. PMID 12364707 
  9. Organização Mundial de Saúde, Global Alert and Response (GAR) (22 de dezembro de 2009). «Antiviral drugs for pandemic (H1N1) 2009: definitions and use» 
  10. Organização Mundial de Saúde (Abril de 2009). «Influenza (Seasonal)». Consultado em 13 de fevereiro de 2010 
  11. «Avian influenza ("bird flu") fact sheet». WHO. Fevereiro de 2006. Consultado em 20 de outubro de 2006 
  12. Organização Mundial de Saúde. «World now at the start of 2009 influenza pandemic». Consultado em 9 de março de 2014 
  13. a b c d Call S, Vollenweider M, Hornung C, Simel D, McKinney W (2005). «Does this patient have influenza?». JAMA. 293 (8): 987–97. PMID 15728170. doi:10.1001/jama.293.8.987 
  14. Centers for Disease Control and Prevention. «Influenza Symptoms». Consultado em 28 de abril de 2009. Arquivado do original em 1 de maio de 2009 
  15. Suzuki E, Ichihara K, Johnson AM (Janeiro de 2007). «Natural course of fever during influenza virus infection in children». Clin Pediatr (Phila). 46 (1): 76–9. PMID 17164515. doi:10.1177/0009922806289588 
  16. a b c «Influenza: Viral Infections: Merck Manual Home Edition». Merck 
  17. Silva ME, Cherry JD, Wilton RJ, Ghafouri NM, Bruckner DA, Miller MJ (agosto de 1999). «Acute fever and petechial rash associated with influenza A virus infection». Clinical Infectious Diseases : an Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 29 (2): 453–4. PMID 10476766. doi:10.1086/520240 
  18. a b Richards S (2005). «Flu blues». Nurs Stand. 20 (8): 26–7. PMID 16295596 
  19. Heikkinen T (Julho de 2006). «Influenza in children». Acta Paediatr. 95 (7): 778–84. PMID 16801171. doi:10.1080/08035250600612272 
  20. Kerr AA, McQuillin J, Downham MA, Gardner PS (1975). «Gastric 'flu influenza B causing abdominal symptoms in children». Lancet. 1 (7902): 291–5. PMID 46444. doi:10.1016/S0140-6736(75)91205-2 
  21. Hui DS (Março de 2008). «Review of clinical symptoms and spectrum in humans with influenza A/H5N1 infection». Respirology. 13 Suppl 1: S10–3. PMID 18366521. doi:10.1111/j.1440-1843.2008.01247.x 
  22. Monto A, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J (2000). «Clinical signs and symptoms predicting influenza infection» (PDF). Arch Intern Med. 160 (21): 3243–7. PMID 11088084. doi:10.1001/archinte.160.21.3243 
  23. Smith K, Roberts M (2002). «Cost-effectiveness of newer treatment strategies for influenza». Am J Med. 113 (4): 300–7. PMID 12361816. doi:10.1016/S0002-9343(02)01222-6 
  24. a b c d Rothberg M, Bellantonio S, Rose D (2 de setembro de 2003). «Management of influenza in adults older than 65 years of age: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy» (PDF). Annals of Internal Medicine. 139 (5 Pt 1): 321–9. PMID 12965940 
  25. a b Jain, Kamimoto; et al. (abril–junho de 2009). «Hospitalized Patients with 2009 H1N1 Influenza in the United States». New England Journal of Medicine 
  26. Ballinger, MN; Standiford, TJ (setembro de 2010). «Postinfluenza bacterial pneumonia: host defenses gone awry». J Interferon Cytokine Res. 30 (9): 643–52. PMID 20726789. doi:10.1089/jir.2010.0049 
  27. New York Times (3 de setembro de 2009). «Report Finds Swine Flu Has Killed 36 Children» 
  28. Kawaoka Y (editor) (2006). Influenza Virology: Current Topics. : Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-06-6 
  29. Vainionpää R, Hyypiä T (Abril de 1994). «Biology of parainfluenza viruses». Clin. Microbiol. Rev. 7 (2): 265–75. PMC 358320Acessível livremente. PMID 8055470. doi:10.1128/CMR.7.2.265 
  30. Hall CB (Junho de 2001). «Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus». N. Engl. J. Med. 344 (25): 1917–28. PMID 11419430. doi:10.1056/NEJM200106213442507 
  31. Klenk (2008). «Avian Influenza: Molecular Mechanisms of Pathogenesis and Host Range». Animal Viruses: Molecular Biology. : Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-22-6 
  32. a b c d Hay, A; Gregory V, Douglas A, Lin Y (29 de dezembro de 2001). «The evolution of human influenza viruses». Philosophical Transactions of the Royal Society B. 356 (1416): 1861–70. PMC 1088562Acessível livremente. PMID 11779385. doi:10.1098/rstb.2001.0999 
  33. Fouchier, RAM; Schneeberger, PM; Rozendaal, FW; Broekman, JM; Kemink, SA; Munster, V; Kuiken, T; Rimmelzwaan, GF; Schutten, M (2004). «Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome» (PDF). Proceedings of the National Academy of Sciences. 101 (5): 1356–61. Bibcode:2004PNAS..101.1356F. PMC 337057Acessível livremente. PMID 14745020. doi:10.1073/pnas.0308352100 
  34. Osterhaus, A; Rimmelzwaan G, Martina B, Bestebroer T, Fouchier R (2000). «Influenza B virus in seals». Science. 288 (5468): 1051–3. Bibcode:2000Sci...288.1051O. PMID 10807575. doi:10.1126/science.288.5468.1051 
  35. Jakeman KJ, Tisdale M, Russell S, Leone A, Sweet C (agosto de 1994). «Efficacy of 2'-deoxy-2'-fluororibosides against influenza A and B viruses in ferrets». Antimicrob. Agents Chemother. 38 (8): 1864–7. PMC 284652Acessível livremente. PMID 7986023. doi:10.1128/aac.38.8.1864 
  36. Nobusawa, E; Sato K (abril de 2006). «Comparison of the mutation rates of human influenza A and B viruses». J Virol. 80 (7): 3675–8. PMC 1440390Acessível livremente. PMID 16537638. doi:10.1128/JVI.80.7.3675-3678.2006 
  37. a b c d R, Webster; Bean W, Gorman O, Chambers T, Kawaoka Y (1992). «Evolution and ecology of influenza A viruses». Microbiol Rev. 56 (1): 152–79. PMC 372859Acessível livremente. PMID 1579108 
  38. Zambon, M (novembro de 1999). «Epidemiology and pathogenesis of influenza» (PDF). J Antimicrob Chemother. 44 Suppl B (90002): 3–9. PMID 10877456. doi:10.1093/jac/44.suppl_2.3 
  39. Matsuzaki, Y; Sugawara K, Mizuta K, Tsuchiya E, Muraki Y, Hongo S, Suzuki H, Nakamura K (2002). «Antigenic and genetic characterization of influenza C viruses which caused two outbreaks in Yamagata City, Japan, in 1996 and 1998». J Clin Microbiol. 40 (2): 422–9. PMC 153379Acessível livremente. PMID 11825952. doi:10.1128/JCM.40.2.422-429.2002 
  40. a b Taubenberger, JK; Morens, DM (2008). «The pathology of influenza virus infections». Annu Rev Pathol. 3: 499–522. PMC 2504709Acessível livremente. PMID 18039138. doi:10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.154316 
  41. Matsuzaki, Y; Katsushima N, Nagai Y, Shoji M, Itagaki T, Sakamoto M, Kitaoka S, Mizuta K, Nishimura H (maio de 2006). «Clinical features of influenza C virus infection in children». J Infect Dis. 193 (9): 1229–35. PMID 16586359. doi:10.1086/502973 
  42. Katagiri, S; Ohizumi A, Homma M (Julho de 1983). «An outbreak of type C influenza in a children's home». J Infect Dis. 148 (1): 51–6. PMID 6309999. doi:10.1093/infdis/148.1.51 
  43. International Committee on Taxonomy of Viruses. «The Universal Virus Database, version 4: Influenza A». Consultado em 13 de maio de 2014. Arquivado do original em 13 de maio de 2014 
  44. a b Lamb RA, Choppin PW (1983). «The gene structure and replication of influenza virus». Annu. Rev. Biochem. 52: 467–506. PMID 6351727. doi:10.1146/annurev.bi.52.070183.002343 
  45. a b c d e Bouvier NM, Palese P (setembro de 2008). «The biology of influenza viruses». Vaccine. 26 Suppl 4: D49–53. PMC 3074182Acessível livremente. PMID 19230160. doi:10.1016/j.vaccine.2008.07.039 
  46. Ghedin, E; Sengamalay, NA; Shumway, M; Zaborsky, J; Feldblyum, T; Subbu, V; Spiro, DJ; Sitz, J; Koo, H (outubro de 2005). «Large-scale sequencing of human influenza reveals the dynamic nature of viral genome evolution». Nature. 437 (7062): 1162–6. Bibcode:2005Natur.437.1162G. PMID 16208317. doi:10.1038/nature04239 
  47. Suzuki, Y (2005). «Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses». Biol Pharm Bull. 28 (3): 399–408. PMID 15744059. doi:10.1248/bpb.28.399 
  48. Wilson, J; von Itzstein M (Julho de 2003). «Recent strategies in the search for new anti-influenza therapies». Curr Drug Targets. 4 (5): 389–408. PMID 12816348. doi:10.2174/1389450033491019 
  49. a b c d Hilleman, M (19 de agosto de 2002). «Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control». Vaccine. 20 (25–26): 3068–87. PMID 12163258. doi:10.1016/S0264-410X(02)00254-2 
  50. a b Lynch JP, Walsh EE (abril de 2007). «Influenza: evolving strategies in treatment and prevention». Semin Respir Crit Care Med. 28 (2): 144–58. PMID 17458769. doi:10.1055/s-2007-976487 
  51. Smith AE, Helenius A (abril de 2004). «How viruses enter animal cells». Science. 304 (5668): 237–42. Bibcode:2004Sci...304..237S. PMID 15073366. doi:10.1126/science.1094823 
  52. a b Wagner, R; Matrosovich M, Klenk H (Maio–Junho de 2002). «Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections». Rev Med Virol. 12 (3): 159–66. PMID 11987141. doi:10.1002/rmv.352 
  53. a b Steinhauer DA (Maio de 1999). «Role of hemagglutinin cleavage for the pathogenicity of influenza virus». Virology. 258 (1): 1–20. PMID 10329563. doi:10.1006/viro.1999.9716 
  54. Liu SL, Zhang ZL, Tian ZQ, Zhao HS, Liu H, Sun EZ, Xiao GF, Zhang W, Wang HZ, Pang DW (2012). «Effectively and efficiently dissecting the infection of influenza virus by quantum dot-based single-particle tracking.». 1 (6): 141-150. doi:10.1021/nn2031353 
  55. Lakadamyali, M; Rust M, Babcock H, Zhuang X (5 de agosto de 2003). «Visualizing infection of individual influenza viruses». Proc Natl Acad Sci USA. 100 (16): 9280–5. Bibcode:2003PNAS..100.9280L. PMC 170909Acessível livremente. PMID 12883000. doi:10.1073/pnas.0832269100 
  56. Cros, J; Palese P (setembro de 2003). «Trafficking of viral genomic RNA into and out of the nucleus: influenza, Thogoto and Borna disease viruses». Virus Res. 95 (1–2): 3–12. PMID 12921991. doi:10.1016/S0168-1702(03)00159-X 
  57. Kash, J; Goodman A, Korth M, Katze M (Julho de 2006). «Hijacking of the host-cell response and translational control during influenza virus infection». Virus Res. 119 (1): 111–20. PMID 16630668. doi:10.1016/j.virusres.2005.10.013 
  58. Nayak, D; Hui E, Barman S (dezembro de 2004). «Assembly and budding of influenza virus». Virus Res. 106 (2): 147–65. PMID 15567494. doi:10.1016/j.virusres.2004.08.012 
  59. Drake, J (Maio de 1993). «Rates of spontaneous mutation among RNA viruses». Proc Natl Acad Sci USA. 90 (9): 4171–5. Bibcode:1993PNAS...90.4171D. PMC 46468Acessível livremente. PMID 8387212. doi:10.1073/pnas.90.9.4171 
  60. a b Carrat F, Luong J, Lao H, Sallé A, Lajaunie C, Wackernagel H (2006). «A 'small-world-like' model for comparing interventions aimed at preventing and controlling influenza pandemics». BMC Med. 4: 26. PMC 1626479Acessível livremente. PMID 17059593. doi:10.1186/1741-7015-4-26 
  61. «CDC H1N1 Flu : Updated Interim Recommendations for the Use of Antiviral Medications in the Treatment and Prevention of Influenza for the 2009–2010 Season». Centers for Disease Control and Prevention 
  62. Mitamura K, Sugaya N (2006). «Diagnosis and Treatment of influenza—clinical investigation on viral shedding in children with influenza». Uirusu. 56 (1): 109–16. PMID 17038819. doi:10.2222/jsv.56.109 
  63. a b c d e Weber TP, Stilianakis NI (novembro de 2008). «Inactivation of influenza A viruses in the environment and modes of transmission: a critical review». J. Infect. 57 (5): 361–73. PMID 18848358. doi:10.1016/j.jinf.2008.08.013 
  64. Hall CB (Agosto de 2007). «The spread of influenza and other respiratory viruses: complexities and conjectures» (PDF). Clin. Infect. Dis. 45 (3): 353–9. PMID 17599315. doi:10.1086/519433 
  65. a b Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, Lemieux C, Gardam M (Abril de 2007). «Transmission of influenza A in human beings». Lancet Infect Dis. 7 (4): 257–65. PMID 17376383. doi:10.1016/S1473-3099(07)70029-4 
  66. Tellier R (Novembro de 2006). «Review of aerosol transmission of influenza A virus» (PDF). Emerging Infect. Dis. 12 (11): 1657–62. PMID 17283614. doi:10.3201/eid1211.060426 
  67. Cole E, Cook C (1998). «Characterization of infectious aerosols in health care facilities: an aid to effective engineering controls and preventive strategies». Am J Infect Control. 26 (4): 453–64. PMID 9721404. doi:10.1016/S0196-6553(98)70046-X 
  68. a b Thomas Y; Vogel G; Wunderli W; et al. (Maio de 2008). «Survival of influenza virus on banknotes». Appl. Environ. Microbiol. 74 (10): 3002–7. PMC 2394922Acessível livremente. PMID 18359825. doi:10.1128/AEM.00076-08 
  69. Bean B, Moore BM, Sterner B, Peterson LR, Gerding DN, Balfour HH (Julho de 1982). «Survival of influenza viruses on environmental surfaces». J. Infect. Dis. 146 (1): 47–51. PMID 6282993. doi:10.1093/infdis/146.1.47 
  70. a b «Influenza Factsheet» (PDF). Center for Food Security and Public Health, Iowa State University 
  71. Jefferies WM, Turner JC, Lobo M, Gwaltney JM Jr (1998). «Low plasma levels of adrenocorticotropic hormone in patients with acute influenza» (PDF). Clin Infect Dis. 26 (3): 708–10. PMID 9524849. doi:10.1086/514594 
  72. a b Korteweg C, Gu J (Maio de 2008). «Pathology, molecular biology, and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans». Am. J. Pathol. 172 (5): 1155–70. PMC 2329826Acessível livremente. PMID 18403604. doi:10.2353/ajpath.2008.070791 
  73. Nicholls JM, Chan RW, Russell RJ, Air GM, Peiris JS (Abril de 2008). «Evolving complexities of influenza virus and its receptors». Trends Microbiol. 16 (4): 149–57. PMID 18375125. doi:10.1016/j.tim.2008.01.008 
  74. van Riel D; Munster VJ; de Wit E; et al. (Abril de 2006). «H5N1 Virus Attachment to Lower Respiratory Tract». Science. 312 (5772): 399. PMID 16556800. doi:10.1126/science.1125548 
  75. Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawaoka Y (Março de 2006). «Avian flu: influenza virus receptors in the human airway». Nature. 440 (7083): 435–6. Bibcode:2006Natur.440..435S. PMID 16554799. doi:10.1038/440435a 
  76. van Riel D; Munster VJ; de Wit E; et al. (Outubro de 2007). «Human and avian influenza viruses target different cells in the lower respiratory tract of humans and other mammals». Am. J. Pathol. 171 (4): 1215–23. PMC 1988871Acessível livremente. PMID 17717141. doi:10.2353/ajpath.2007.070248 
  77. Schmitz N, Kurrer M, Bachmann M, Kopf M (2005). «Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory influenza virus infection». J Virol. 79 (10): 6441–8. PMC 1091664Acessível livremente. PMID 15858027. doi:10.1128/JVI.79.10.6441-6448.2005 
  78. Winther B, Gwaltney J, Mygind N, Hendley J (1998). «Viral-induced rhinitis». Am J Rhinol. 12 (1): 17–20. PMID 9513654. doi:10.2500/105065898782102954 
  79. Cheung CY; Poon LL; Lau AS; et al. (dezembro de 2002). «Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease?». Lancet. 360 (9348): 1831–7. PMID 12480361. doi:10.1016/S0140-6736(02)11772-7 
  80. Kobasa D; Jones SM; Shinya K; et al. (Janeiro de 2007). «Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus». Nature. 445 (7125): 319–23. Bibcode:2007Natur.445..319K. PMID 17230189. doi:10.1038/nature05495 
  81. Kash JC; Tumpey TM; Proll SC; et al. (Outubro de 2006). «Genomic analysis of increased host immune and cell death responses induced by 1918 influenza virus». Nature. 443 (7111): 578–81. Bibcode:2006Natur.443..578K. PMC 2615558Acessível livremente. PMID 17006449. doi:10.1038/nature05181 
  82. Beigel J, Bray M (Abril de 2008). «Current and future antiviral therapy of severe seasonal and avian influenza». Antiviral Res. 78 (1): 91–102. PMC 2346583Acessível livremente. PMID 18328578. doi:10.1016/j.antiviral.2008.01.003 
  83. «Vaccine use». World Health Organization. Consultado em 6 de dezembro de 2012 
  84. Jefferson T, Di Pietrantonj C, Rivetti A, Bawazeer GA, Al-Ansary LA, Ferroni E (2010). «Vaccines for preventing influenza in healthy adults». Cochrane Database Syst Rev (7): CD001269. PMID 20614424. doi:10.1002/14651858.CD001269.pub4 
  85. Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, Demicheli V, Ferroni E (2012). «Vaccines for preventing influenza in healthy children». Cochrane Database Syst Rev. 8: CD004879. PMID 22895945. doi:10.1002/14651858.CD004879.pub4 
  86. Poole PJ, Chacko E, Wood-Baker RW, Cates CJ (2006). «Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease». Cochrane Database Syst Rev (1): CD002733. PMID 16437444. doi:10.1002/14651858.CD002733.pub2 
  87. Cates, CJ; Rowe, BH (28 de fevereiro de 2013). «Vaccines for preventing influenza in people with asthma.». The Cochrane database of systematic reviews. 2: CD000364. PMID 23450529. doi:10.1002/14651858.CD000364.pub4 
  88. Beck, CR; McKenzie, BC; Hashim, AB; Harris, RC; University of Nottingham Influenza and the ImmunoCompromised (UNIIC) Study, Group,; Nguyen-Van-Tam, JS (Outubro de 2012). «Influenza vaccination for immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis by etiology.». The Journal of infectious diseases. 206 (8): 1250–9. PMID 22904335. doi:10.1093/infdis/jis487 
  89. Udell, JA.; Zawi, R.; Bhatt, DL.; Keshtkar-Jahromi, M.; Gaughran, F.; Phrommintikul, A.; Ciszewski, A.; Vakili, H.; Hoffman, EB. (Outubro de 2013). «Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis.». JAMA. 310 (16): 1711–20. PMID 24150467. doi:10.1001/jama.2013.279206 
  90. Abramson ZH (2012). «What, in Fact, Is the Evidence That Vaccinating Healthcare Workers against Seasonal Influenza Protects Their Patients? A Critical Review». Int J Family Med. 2012. 205464 páginas. PMC 3502850Acessível livremente. PMID 23209901. doi:10.1155/2012/205464 
  91. Thomas, RE; Jefferson, T; Lasserson, TJ (22 de julho de 2013). «Influenza vaccination for healthcare workers who care for people aged 60 or older living in long-term care institutions.». The Cochrane database of systematic reviews. 7: CD005187. PMID 23881655. doi:10.1002/14651858.CD005187.pub4 
  92. Ahmed, F; Lindley, MC; Allred, N; Weinbaum, CM; Grohskopf, L (13 de novembro de 2013). «Effect of Influenza Vaccination of Healthcare Personnel on Morbidity and Mortality Among Patients: Systematic Review and Grading of Evidence.». Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 58 (1): 50–7. PMID 24046301. doi:10.1093/cid/cit580 
  93. Dolan, GP; Harris, RC; Clarkson, M; Sokal, R; Morgan, G; Mukaigawara, M; Horiuchi, H; Hale, R; Stormont, L; Béchard-Evans, L; Chao, YS; Eremin, S; Martins, S; Tam, J; Peñalver, J; Zanuzadana, A; Nguyen-Van-Tam, JS (Setembro de 2013). «Vaccination of healthcare workers to protect patients at increased risk of acute respiratory disease: summary of a systematic review.». Influenza and other respiratory viruses. 7 Suppl 2: 93–6. PMID 24034492. doi:10.1111/irv.12087 
  94. a b Organização Mundial de Saúde (14 de fevereiro de 2006). «Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006–2007 influenza season» (PDF). Consultado em 13 de maio de 2014. Cópia arquivada (PDF) em 7 de maio de 2009 .
  95. Holmes, E; Ghedin E, Miller N, Taylor J, Bao Y, St George K, Grenfell B, Salzberg S, Fraser C, Lipman D, Taubenberger J (Setembro de 2005). «Whole-genome analysis of human influenza A virus reveals multiple persistent lineages and reassortment among recent H3N2 viruses». PLoS Biol. 3 (9): e300. PMC 1180517Acessível livremente. PMID 16026181. doi:10.1371/journal.pbio.0030300 
  96. a b CDC publication (17 de outubro de 2006). «Key Facts about Influenza (Flu) Vaccine» .
  97. CDC publication. «Questions & Answers: Flu Shot». Consultado em 19 de outubro de 2006 
  98. «WHO position paper: influenza vaccines» (PDF). Organização Mundial de Saúde. 'WHO weekly Epidemiological Record. 80 (33): 277–288. 19 de agosto de 2005 
  99. Jit, Mark; Newall, Anthony T.; Beutels, Philippe (1 de abril de 2013). «Key issues for estimating the impact and cost-effectiveness of seasonal influenza vaccination strategies». Human vaccines & immunotherapeutics. 9 (4): 834–840. doi:10.4161/hv.23637 
  100. Newall, Anthony T.; Jit, Mark; Beutels, Philippe (1 de agosto de 2012). «Economic Evaluations of Childhood Influenza Vaccination». PharmacoEconomics. 30 (8): 647–660. doi:10.2165/11599130-000000000-00000 
  101. Postma, Maarten J; Baltussen, Rob PM; Palache, Abraham M; Wilschut, Jan C (1 de abril de 2006). «Further evidence for favorable cost-effectiveness of elderly influenza vaccination». Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research. 6 (2): 215–227. PMID 20528557. doi:10.1586/14737167.6.2.215 
  102. Newall, Anthony T.; Dehollain, Juan Pablo; Creighton, Prudence; Beutels, Philippe; Wood, James G. (4 de maio de 2013). «Understanding the Cost-Effectiveness of Influenza Vaccination in Children: Methodological Choices and Seasonal Variability». PharmacoEconomics. 31 (8): 693–702. doi:10.1007/s40273-013-0060-7 
  103. Newall, Anthony T.; Kelly, Heath; Harsley, Stuart; Scuffham, Paul A. (1 de junho de 2009). «Cost Effectiveness of Influenza Vaccination in Older Adults». PharmacoEconomics. 27 (6): 439–450. PMID 19640008. doi:10.2165/00019053-200927060-00001 
  104. «Centers for Disease Control and Prevention: "QUESTIONS & ANSWERS: Novel H1N1 Flu (Swine Flu) and You"». Consultado em 15 de dezembro de 2009 
  105. Grayson ML; Melvani S; Druce J; et al. (Fevereiro de 2009). «Efficacy of soap and water and alcohol-based hand-rub preparations against live H1N1 influenza virus on the hands of human volunteers». Clin. Infect. Dis. 48 (3): 285–91. PMID 19115974. doi:10.1086/595845 
  106. a b c d Aledort JE, Lurie N, Wasserman J, Bozzette SA (2007). «Non-pharmaceutical public health interventions for pandemic influenza: an evaluation of the evidence base». BMC Public Health. 7: 208. PMC 2040158Acessível livremente. PMID 17697389. doi:10.1186/1471-2458-7-208 
  107. MacIntyre CR; Cauchemez S; Dwyer DE; et al. (Fevereiro de 2009). «Face mask use and control of respiratory virus transmission in households» (PDF). Emerging Infect. Dis. 15 (2): 233–41. PMC 2662657Acessível livremente. PMID 19193267. doi:10.3201/eid1502.081167 
  108. Bridges CB, Kuehnert MJ, Hall CB (Outubro de 2003). «Transmission of influenza: implications for control in health care settings». Clin. Infect. Dis. 37 (8): 1094–101. PMID 14523774. doi:10.1086/378292 
  109. Coordinating Center for Infectious Diseases (CCID). «Interim Guidance for the Use of Masks to Control Influenza Transmission». Consultado em 8 de agosto de 2005 
  110. Murin, Susan; Kathryn Smith Bilello (2005). «Respiratory tract infections: another reason not to smoke» (PDF). Cleveland Clinic Journal of Medicine. 72 (10): 916–920. PMID 16231688. doi:10.3949/ccjm.72.10.916 
  111. Kark, J D; M Lebiush, L Rannon (1982). «Cigarette smoking as a risk factor for epidemic a(h1n1) influenza in young men». The New England Journal of Medicine. 307 (17): 1042–1046. ISSN 0028-4793. PMID 7121513. doi:10.1056/NEJM198210213071702 
  112. Hota B; Hota, B. (2004). «Contamination, disinfection, and cross-colonization: are hospital surfaces reservoirs for nosocomial infection?». Clin Infect Dis. 39 (8): 1182–9. PMID 15486843. doi:10.1086/424667 
  113. a b McDonnell G, Russell A (1 de janeiro de 1999). «Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance» (PDF). Clin Microbiol Rev. 12 (1): 147–79. PMC 88911Acessível livremente. PMID 9880479 
  114. «Chlorine Bleach: Helping to Manage the Flu Risk». Water Quality & Health Council. Abril de 2009 
  115. Hatchett RJ, Mecher CE, Lipsitch M (2007). «Public health interventions and epidemic intensity during the 1918 influenza pandemic» (PDF). Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (18): 7582–7587. Bibcode:2007PNAS..104.7582H. PMC 1849867Acessível livremente. PMID 17416679. doi:10.1073/pnas.0610941104 
  116. Bootsma MC, Ferguson NM (2007). «The effect of public health measures on the 1918 influenza pandemic in U.S. cities» (PDF). Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (18): 7588–7593. Bibcode:2007PNAS..104.7588B. PMC 1849868Acessível livremente. PMID 17416677. doi:10.1073/pnas.0611071104 
  117. «Flu: MedlinePlus Medical Encyclopedia». U.S. National Library of Medicine. Consultado em 11 de maio de 2014 
  118. Glasgow, J; Middleton B (2001). «Reye syndrome — insights on causation and prognosis» (PDF). Arch Dis Child. 85 (5): 351–3. PMC 1718987Acessível livremente. PMID 11668090. doi:10.1136/adc.85.5.351 
  119. Hurt AC, Ho HT, Barr I (Outubro de 2006). «Resistance to anti-influenza drugs: adamantanes and neuraminidase inhibitors». Expert Rev Anti Infect Ther. 4 (5): 795–805. PMID 17140356. doi:10.1586/14787210.4.5.795 
  120. a b Michiels, B; Van Puyenbroeck, K; Verhoeven, V; Vermeire, E; Coenen, S (2013). «The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews.». PLoS ONE. 8 (4): e60348. PMC 3614893Acessível livremente. PMID 23565231. doi:10.1371/journal.pone.0060348 
  121. Ebell, MH; Call, M; Shinholser, J (Abril de 2013). «Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials.». Family practice. 30 (2): 125–33. PMID 22997224. doi:10.1093/fampra/cms059 
  122. Jefferson T, Jones MA, Doshi P; et al. (2012). «Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children». Cochrane Database Syst Rev. 1: CD008965. PMID 22258996. doi:10.1002/14651858.CD008965.pub3 
  123. Pinto LH, Lamb RA (Abril de 2006). «The M2 proton channels of influenza A and B viruses». J. Biol. Chem. 281 (14): 8997–9000. PMID 16407184. doi:10.1074/jbc.R500020200 
  124. Stephenson, I; Nicholson K (1999). «Chemotherapeutic control of influenza» (PDF). J Antimicrob Chemother. 44 (1): 6–10. PMID 10459804. doi:10.1093/jac/44.1.6 
  125. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2006). «High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents — United States, 2005–06 influenza season» (PDF). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 55 (2): 44–6. PMID 16424859 
  126. Bright, Rick A; Medina, Marie-jo; Xu, Xiyan; Perez-Oronoz, Gilda; Wallis, Teresa R; Davis, Xiaohong M; Povinelli, Laura; Cox, Nancy J; Klimov, Alexander I (2005). «Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern». The Lancet. 366 (9492): 1175–81. PMID 16198766. doi:10.1016/S0140-6736(05)67338-2 
  127. Ilyushina NA, Govorkova EA, Webster RG (Outubro de 2005). «Detection of amantadine-resistant variants among avian influenza viruses isolated in North America and Asia» (PDF). Virology. 341 (1): 102–6. PMID 16081121. doi:10.1016/j.virol.2005.07.003 
  128. Parry J (Julho de 2005). «Use of antiviral drug in poultry is blamed for drug resistant strains of avian flu». BMJ. 331 (7507): 10. PMC 558527Acessível livremente. PMID 15994677. doi:10.1136/bmj.331.7507.10 
  129. Centers for Disease Control and Prevention (14 de janeiro de 2006). «CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005–06 Influenza Season». Consultado em 13 de maio de 2014. Arquivado do original em 3 de maio de 2008 
  130. Hayden FG (Março de 1997). «Prevention and treatment of influenza in immunocompromised patients». Am. J. Med. 102 (3A): 55–60; discussion 75–6. PMID 10868144. doi:10.1016/S0002-9343(97)80013-7 
  131. Whitley RJ, Monto AS (2006). «Prevention and treatment of influenza in high-risk groups: children, pregnant women, immunocompromised hosts, and nursing home residents» (PDF). J Infect Dis. 194 S2: S133–8. PMID 17163386. doi:10.1086/507548 
  132. Angelo SJ, Marshall PS, Chrissoheris MP, Chaves AM (Abril de 2004). «Clinical characteristics associated with poor outcome in patients acutely infected with Influenza A». Conn Med. 68 (4): 199–205. PMID 15095826 
  133. Murin S, Bilello K (2005). «Respiratory tract infections: another reason not to smoke». Cleve Clin J Med. 72 (10): 916–20. PMID 16231688. doi:10.3949/ccjm.72.10.916 
  134. Sivadon-Tardy V; Orlikowski D; Porcher R; et al. (Janeiro de 2009). «Guillain-Barré syndrome and influenza virus infection». Clin. Infect. Dis. 48 (1): 48–56. PMID 19025491. doi:10.1086/594124 
  135. Sandman, Peter M; Lanard, Jody (2005). «Bird Flu: Communicating the Risk» (PDF). Perspectives in Health Magazine. 10 (2): 1–6 
  136. NPR Day to Day (17 de dezembro de 2003). «Weather and the Flu Season». Consultado em 19 de outubro de 2006 
  137. Lowen, AC; Mubareka, S; Steel, J; Palese, P (Outubro de 2007). «Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature» (PDF). PLoS Pathogens. 3 (10): e151. PMC 2034399Acessível livremente. PMID 17953482. doi:10.1371/journal.ppat.0030151 
  138. Shaman J, Kohn M (Março de 2009). «Absolute humidity modulates influenza survival, transmission, and seasonality». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (9): 3243–8. Bibcode:2009PNAS..106.3243S. PMC 2651255Acessível livremente. PMID 19204283. doi:10.1073/pnas.0806852106 
  139. Shaman J, Pitzer VE, Viboud C, Grenfell BT, Lipsitch M (Fevereiro de 2010). Ferguson, Neil M, ed. «Absolute humidity and the seasonal onset of influenza in the continental United States». PLoS Biol. 8 (2): e1000316. PMC 2826374Acessível livremente. PMID 20186267. doi:10.1371/journal.pbio.1000316 
  140. Shek, LP; Lee, BW (2003). «Epidemiology and seasonality of respiratory tract virus infections in the tropics». Paediatric respiratory reviews. 4 (2): 105–11. PMID 12758047. doi:10.1016/S1526-0542(03)00024-1 
  141. Dushoff, J; Plotkin, JB; Levin, SA; Earn, DJ (2004). «Dynamical resonance can account for seasonality of influenza epidemics». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (48): 16915–6. Bibcode:2004PNAS..10116915D. PMC 534740Acessível livremente. PMID 15557003. doi:10.1073/pnas.0407293101 
  142. WHO Epidemic and Pandemic Alert and Response (EPR). «WHO Confirmed Human Cases of H5N1». Consultado em 24 de outubro de 2006. Cópia arquivada em 6 de setembro de 2010 
  143. Lozano, R (15 de dezembro de 2012). «Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.». Lancet. 380 (9859): 2095–128. PMID 23245604. doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0 
  144. Organização Mundial de Saúde (Março de 2003). «=WHO Fact sheet No. 211». Cópia arquivada em 18 de março de 2017 
  145. Murray CJ, Lopez AD, Chin B, Feehan D, Hill KH (Dezembro de 2006). «Estimation of potential global pandemic influenza mortality on the basis of vital registry data from the 1918–20 pandemic: a quantitative analysis». Lancet. 368 (9554): 2211–8. PMID 17189032. doi:10.1016/S0140-6736(06)69895-4 
  146. Wolf, Yuri I; Viboud, C; Holmes, EC; Koonin, EV; Lipman, DJ (2006). «Long intervals of stasis punctuated by bursts of positive selection in the seasonal evolution of influenza A virus». Biol Direct. 1 (1): 34. PMC 1647279Acessível livremente. PMID 17067369. doi:10.1186/1745-6150-1-34 
  147. Parrish, C; Kawaoka Y (2005). «The origins of new pandemic viruses: the acquisition of new host ranges by canine parvovirus and influenza A viruses». Annual Rev Microbiol. 59: 553–86. PMID 16153179. doi:10.1146/annurev.micro.59.030804.121059 
  148. Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S (2007). «The generation of influenza outbreaks by a network of host immune responses against a limited set of antigenic types» (PDF). Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (18): 7711–16. Bibcode:2007PNAS..104.7711R. PMC 1855915Acessível livremente. PMID 17460037. doi:10.1073/pnas.0702154104 
  149. Ferguson, NM; Cummings DA; Cauchemez S; Fraser C; Riley S; Meeyai A; Iamsirithaworn S; Burke DS (2005). «Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia». Nature. 437 (7056): 209–14. Bibcode:2005Natur.437..209F. PMID 16079797. doi:10.1038/nature04017 
  150. Carrat, Vergu, Ferguson; et al. (2008). «Time Lines of Infection and Disease in Human Influenza: A Review of Volunteer Challenge Studies». American Journal of Epidemiology. 7 (167): 775–785 
  151. Oxford English Dictionary. «Influenza». Consultado em 12 de maio de 2014 
  152. Creighton, Charles (1965). A History Of Epidemics In Britain.  
  153. Potter, CW (2001). «A history of influenza». Journal of applied microbiology. 91 (4): 572–579. PMID 11576290. doi:10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x 
  154. Palese P (Dezembro de 2004). «Influenza: old and new threats». Nat. Med. 10 (12 Suppl): S82–7. PMID 15577936. doi:10.1038/nm1141 
  155. Martin, P; Martin-Granel E (Junho de 2006). «2,500-year evolution of the term epidemic». Emerg Infect Dis. 12 (6): 976–80. PMC 3373038Acessível livremente. PMID 16707055. doi:10.3201/eid1206.051263 
  156. Beveridge, W I (1991). «The chronicle of influenza epidemics». History and Philosophy of the Life Sciences. 13 (2): 223–234. PMID 1724803 
  157. a b c d Potter CW (Outubro de 2001). «A History of Influenza». Journal of Applied Microbiology. 91 (4): 572–579. PMID 11576290. doi:10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x 
  158. Guerra, Francisco (1988). «The Earliest American Epidemic: The Influenza of 1493». Social Science History. 12 (3): 305–325. JSTOR 1171451. PMID 11618144. doi:10.2307/1171451 
  159. Guerra, F (1993). «The European-American exchange». History and Philosophy of the Life Sciences. 15 (3): 313–327. PMID 7529930 
  160. Taubenberger, Jeffery; David Morens (2006). «1918 Influenza: the Mother of All Pandemics». Emerging Infectious Diseases. 12 (1). Consultado em 5 de setembro de 2012 
  161. a b c d e Knobler S, Mack A, Mahmoud A, Lemon S (ed.). «1: The Story of Influenza». The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? Workshop Summary (2005). Washington, D.C.: The National Academies Press. pp. 60–61 
  162. a b Patterson, KD; Pyle GF (Primavera de 1991). «The geography and mortality of the 1918 influenza pandemic». Bull Hist Med. 65 (1): 4–21. PMID 2021692 
  163. Abreu, Laurinda; Serrão, José Vicente (2018). «Revisitar a pneumónica de 1918-1919: introdução». Ler História (73): 9–19. ISSN 0870-6182. doi:10.4000/lerhistoria.3944 
  164. Taubenberger JK, Reid AH, Janczewski TA, Fanning TG (dezembro de 2001). «Integrating historical, clinical and molecular genetic data in order to explain the origin and virulence of the 1918 Spanish influenza virus». Philosophical Transactions of the Royal Society B. 356 (1416): 1829–39. PMC 1088558Acessível livremente. PMID 11779381. doi:10.1098/rstb.2001.1020 
  165. a b Taubenberger, J; Morens D (2006). «1918 Influenza: the mother of all pandemics». Emerg Infect Dis. 12 (1): 15–22. PMC 3291398Acessível livremente. PMID 16494711. doi:10.3201/eid1201.050979 
  166. Simonsen, L; Clarke M, Schonberger L, Arden N, Cox N, Fukuda K (Julho de 1998). «Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution». J Infect Dis. 178 (1): 53–60. PMID 9652423. doi:10.1086/515616 
  167. a b Michaelis M, Doerr HW, Cinatl J (agosto de 2009). «Novel swine-origin influenza A virus in humans: another pandemic knocking at the door». Medical Microbiology and Immunology. 198 (3): 175–83. PMID 19543913. doi:10.1007/s00430-009-0118-5 
  168. Petrovski B, Lumi X, Znaor L, Ivastinović D, Confalonieri F, Petrovič MG, Petrovski G (julho de 2020). «Reorganize and survive-a recommendation for healthcare services affected by COVID-19-the ophthalmology experience». Eye. 34 (7): 1177–1179. PMC 7169374Acessível livremente. PMID 32313170. doi:10.1038/s41433-020-0871-7 
  169. «Ten things you need to know about pandemic influenza». World Health Organization. 14 de outubro de 2005. Consultado em 26 de setembro de 2009. Cópia arquivada em 23 de setembro de 2009 
  170. Valleron AJ, Cori A, Valtat S, Meurisse S, Carrat F, Boëlle PY (Maio de 2010). «Transmissibility and geographic spread of the 1889 influenza pandemic». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (19): 8778–81. Bibcode:2010PNAS..107.8778V. PMC 2889325Acessível livremente. PMID 20421481. doi:10.1073/pnas.1000886107 
  171. Shally-Jensen, Michael (22 de dezembro de 2010). Encyclopedia of Contemporary American Social Issues [4 volumes] (em inglês). : ABC-CLIO 
  172. Mills CE, Robins JM, Lipsitch M (Dezembro de 2004). «Transmissibility of 1918 pandemic influenza». Nature. 432 (7019): 904–6. Bibcode:2004Natur.432..904M. PMID 15602562. doi:10.1038/nature03063 
  173. a b c d e «Pandemic Influenza Risk Management: WHO Interim Guidance» (PDF). World Health Organization. 2013. p. 19. Cópia arquivada (PDF) em 21 de janeiro de 2021 
  174. Spreeuwenberg, Peter; Kroneman, Madelon; Paget, John (dezembro de 2018). «Reassessing the Global Mortality Burden of the 1918 Influenza Pandemic». American Journal of Epidemiology (12): 2561–2567. ISSN 0002-9262. PMC 7314216Acessível livremente. PMID 30202996. doi:10.1093/aje/kwy191. Consultado em 4 de fevereiro de 2021 
  175. Nickol, Michaela E.; Kindrachuk, Jason (6 de fevereiro de 2019). «A year of terror and a century of reflection: perspectives on the great influenza pandemic of 1918–1919». BMC Infectious Diseases. 19 (1). 117 páginas. ISSN 1471-2334. PMC 6364422Acessível livremente. PMID 30727970. doi:10.1186/s12879-019-3750-8 
  176. Donaldson LJ; Rutter PD; Ellis BM; et al. (2009). «Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England: public health surveillance study». BMJ. 339: b5213. PMC 2791802Acessível livremente. PMID 20007665. doi:10.1136/bmj.b5213 
  177. Dawood, Fatimah S; A Danielle Iuliano, Carrie Reed, Martin I Meltzer, David K Shay, Po-Yung Cheng, Don Bandaranayake, Robert F Breiman, W Abdullah Brooks, Philippe Buchy, Daniel R Feikin, Karen B Fowler, Aubree Gordon, Nguyen Tran Hien, Peter Horby, Q Sue Huang, Mark A Katz, Anand Krishnan, Renu Lal, Joel M Montgomery, Kåre Mølbak, Richard Pebody, Anne M Presanis, Hugo Razuri, Anneke Steens, Yeny O Tinoco, Jacco Wallinga, Hongjie, Sirenda Vong, Joseph Bresee, Marc-Alain Widdowson (26 de junho de 2012). «Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study». The Lancet Infectious Diseases. 12 (9). doi:10.1016/S1473-3099(12)70121-4. Consultado em 19 de março de 2014 
  178. Heinen PP (15 de setembro de 2003). «Swine influenza: a zoonosis». Veterinary Sciences Tomorrow. ISSN 1569-0830 
  179. Shimizu, K (Outubro de 1997). «History of influenza epidemics and discovery of influenza virus». Nippon Rinsho. 55 (10): 2505–201. PMID 9360364 
  180. Smith, W; Andrewes CH, Laidlaw PP (1933). «A virus obtained from influenza patients». Lancet. 2 (5732): 66–68. doi:10.1016/S0140-6736(00)78541-2 
  181. Fundação Nobel. «Sir Frank Macfarlane Burnet: Biography». Consultado em 22 de outubro de 2006 
  182. Kendall, H (2006). «Vaccine Innovation: Lessons from World War II». Journal of Public Health Policy. 27 (1): 38–57. PMID 16681187. doi:10.1057/palgrave.jphp.3200064. Consultado em 13 de maio de 2014. Arquivado do original em 4 de outubro de 2014 
  183. Brainerd, E. and M. Siegler (2003), "The Economic Effects of the 1918 Influenza Epidemic", CEPR Discussion Paper, no. 3791.
  184. Poland G (2006). «Vaccines against avian influenza—a race against time» (PDF). N Engl J Med. 354 (13): 1411–3. PMID 16571885. doi:10.1056/NEJMe068047 
  185. a b Rosenthal, E. (16 de março de 2006). «Is Business Ready for a Flu Pandemic?». The New York Times. Consultado em 17 de abril de 2006 
  186. «Assessment of the 2009 Influenza A (H1N1) Outbreak on Selected Countries in the Southern Hemisphere». 2009. Consultado em 13 de maio de 2014. Arquivado do original em 24 de setembro de 2009 
  187. The Institute of Genomic Research. «Influenza A Virus Genome Project». Consultado em 19 de outubro de 2006. Arquivado do original em 8 de novembro de 2006 
  188. Subbarao K, Katz J (2004). «Influenza vaccines generated by reverse genetics». Curr Top Microbiol Immunol. 283: 313–42. PMID 15298174 
  189. Bardiya N, Bae J (2005). «Influenza vaccines: recent advances in production technologies». Appl Microbiol Biotechnol. 67 (3): 299–305. PMID 15660212. doi:10.1007/s00253-004-1874-1 
  190. Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, Jou WM, Fiers W (Outubro de 1999). «A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein». Nat. Med. 5 (10): 1157–63. PMID 10502819. doi:10.1038/13484 
  191. Fiers W, Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Jou WM (Dezembro de 2001). «Soluble recombinant influenza vaccines». Philosophical Transactions of the Royal Society B. 356 (1416): 1961–3. PMC 1088575Acessível livremente. PMID 11779398. doi:10.1098/rstb.2001.0980 
  192. Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W (Julho de 2004). «A "universal" human influenza A vaccine». Virus Res. 103 (1–2): 173–6. PMID 15163506. doi:10.1016/j.virusres.2004.02.030 
  193. Petsch B, Schnee M, Vogel AB; et al. (Novembro de 2012). «Protective efficacy of in vitro synthesized, specific mRNA vaccines against influenza A virus infection». Nat. Biotechnol. 30 (12): 1210–6. PMID 23159882. doi:10.1038/nbt.2436 
  194. Stephen Adams (8 de julho de 2011). «Universal flu vaccine a step closer». The Telegraph 
  195. Ekiert, DC; Friesen, RHE; Bhabha, G; Kwaks, T; Jongeneelen, M; Yu, W; Ophorst, C; Cox, F; Korse, HJWM (2011). «A Highly Conserved Neutralizing Epitope on Group 2 Influenza a Viruses». Science. 333 (6044): 843–50. Bibcode:2011Sci...333..843E. PMC 3210727Acessível livremente. PMID 21737702. doi:10.1126/science.1204839 
  196. Gingerich, DA (2008). «Lymphocyte T-Cell Immunomodulator: Review of the ImmunoPharmacology of a new Veterinary Biologic» (PDF). Journal of Applied Research in Veterinary Medicine. 6 (2): 61–68. Consultado em 5 de dezembro de 2010 
  197. Gorman O, Bean W, Kawaoka Y, Webster R (1990). «Evolution of the nucleoprotein gene of influenza A virus». J Virol. 64 (4): 1487–97. PMC 249282Acessível livremente. PMID 2319644 
  198. Hinshaw V, Bean W, Webster R, Rehg J, Fiorelli P, Early G, Geraci J, St Aubin D (1984). «Are seals frequently infected with avian influenza viruses?». J Virol. 51 (3): 863–5. PMC 255856Acessível livremente. PMID 6471169 
  199. Capua, I; Alexander D (2006). «The challenge of avian influenza to the veterinary community» (PDF). Avian Pathol. 35 (3): 189–205. PMID 16753610. doi:10.1080/03079450600717174 
  200. Elbers A, Koch G, Bouma A (2005). «Performance of clinical signs in poultry for the detection of outbreaks during the avian influenza A (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003». Avian Pathol. 34 (3): 181–7. PMID 16191700. doi:10.1080/03079450500096497 
  201. Capua, I; Mutinelli, F (2001). «Low pathogenicity (LPAI) and highly pathogenic (HPAI) avian influenza in turkeys and chicken». A Colour Atlas and Text on Avian Influenza. Bologna: Papi Editore. pp. 13–20. ISBN 88-88369-00-7 
  202. Bano S, Naeem K, Malik S (2003). «Evaluation of pathogenic potential of avian influenza virus serotype H9N2 in chickens». Avian Dis. 47 (3 Suppl): 817–22. PMID 14575070. doi:10.1637/0005-2086-47.s3.817 
  203. Swayne D, Suarez D (2000). «Highly pathogenic avian influenza». Rev Sci Tech. 19 (2): 463–82. PMID 10935274 
  204. Li K, Guan Y, Wang J, Smith G, Xu K, Duan L, Rahardjo A, Puthavathana P, Buranathai C, Nguyen T, Estoepangestie A, Chaisingh A, Auewarakul P, Long H, Hanh N, Webby R, Poon L, Chen H, Shortridge K, Yuen K, Webster R, Peiris J (2004). «Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia». Nature. 430 (6996): 209–13. Bibcode:2004Natur.430..209L. PMID 15241415. doi:10.1038/nature02746 
  205. Liu J (2006). «Avian influenza—a pandemic waiting to happen?» (PDF). J Microbiol Immunol Infect. 39 (1): 4–10. PMID 16440117 
  206. Salomon R, Webster RG (Fevereiro de 2009). «The influenza virus enigma». Cell. 136 (3): 402–10. PMC 2971533Acessível livremente. PMID 19203576. doi:10.1016/j.cell.2009.01.029 
  207. Organização Mundial de Saúde (1 de abril de 2013). «H7N9 avian influenza human infections in China» 
  208. a b Kothalawala H, Toussaint MJ, Gruys E (Junho de 2006). «An overview of swine influenza». Vet Q. 28 (2): 46–53. PMID 16841566 
  209. Myers KP, Olsen CW, Gray GC (Abril de 2007). «Cases of swine influenza in humans: a review of the literature». Clin. Infect. Dis. 44 (8): 1084–8. PMC 1973337Acessível livremente. PMID 17366454. doi:10.1086/512813 
  210. Maria Zampaglione (29 de abril de 2009). «Press Release: A/H1N1 influenza like human illness in Mexico and the USA: OIE statement». World Organisation for Animal Health. Consultado em 29 de abril de 2009. Cópia arquivada em 30 de abril de 2009 
  211. Grady (1 de maio de 2009). «W.H.O. Gives Swine Flu a Less Loaded, More Scientific Name». The New York Times. Consultado em 31 de março de 2010 
  212. Donald G McNeil Jr (1 de maio de 2009). «Virus's Tangled Genes Straddle Continents, Raising a Mystery About Its Origins». The New York Times. Consultado em 31 de março de 2010 

Ligações externas