Paclitaxel
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| Paclitaxel Alerta sobre risco à saúde | |
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| Nome IUPAC | (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-bis(acetyloxy)-13-{oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem | |
| DrugBank | APRD00259 |
| ChemSpider | |
| Código ATC | L01, L01CD03 (paclitaxel poliglumex) |
| Propriedades | |
| Fórmula química | C47H51NO14 |
| Massa molar | 853.83 g mol-1 |
| Farmacologia | |
| Biodisponibilidade | 6.5% (oral) |
| Via(s) de administração | via intravenosa |
| Metabolismo | hepático |
| Meia-vida biológica | 5,8 horas |
| Ligação plasmática | 89 a 98% |
| Excreção | fecal e urinária |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
| Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
O paclitaxel (nome comercial Taxol®, Bristol-Myers Squibb) é um medicamento usado no tratamento do câncer. O taxol é obtido na casca do Teixo, onde a extração varia entre 40 a 165 mg/kg. Para se obter 1 kg de taxol, são necessárias, em média, 3 mil árvores. Por este motivo, há necessidade de criação laboratorial através de síntese e semi-síntese.
História
Foi descoberto pelo Research Triangle Institute (RTI) em 1967, quando o Dr. Monroe E. Wall e o Dr. Mansukh C. Wani isolaram o componente da casca do Teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e notaram sua atividade antitumor em uma ampla variedade de tumores em roedores. Infelizmente, o Teixo do Pacífico é uma das árvores que mais lentamente crescem no mundo. Além disso, o tratamento de um único paciente requer o corte e processamento de seis árvores de 100 anos. Este problema de suprimento combinado com a ameaça a certas espécies de coruja em extinção levou os pesquisadores a desenvolver uma bactéria (Streptomyces coelicolor) que fermenta um componente similar ao paclitaxel. Em 1970, os dois cientistas determinaram a estrutura do paclitaxel, que é extremamente complexa. Desde então este se tornou uma ferramenta efetiva dos médicos que tratam pacientes com câncer de ovário, mama e Sarcoma de Kaposi. A licença para se comercializar o paclitaxel pertence a Bristol-Myers Squibb Co., que foi selecionada para este papel pelo Instituto Nacional do Câncer norte-americano (National Cancer Institute). A Bristol-Myers possui um contrato de exclusividade de colheita do Teixo do Pacífico das terras do governo dos Estados Unidos; foi criticada por ter um "monopólio do câncer". Uma das características mais comuns das células cancerígenas é o seu ritmo rápido de divisão celular. A fim de acomodar isto, o citoesqueleto da célula está em constante reestruturação. Flexibilidade é a chave. O uso do paclitaxel é um tratamento efetivo para cânceres agressivos porque ele afeta de maneira adversa o processo de divisão celular, acabando com essa flexibilidade. Células cancerígenas também são destruídas pelo já citado mecanismo anti-Bcl-2. Outras células também são afetadas adversamente, e como as células cancerígenas se dividem muito mais rápido do que as célular não-cancerígenas, estas estão mais sucetíveis ao tratamento com paclitaxel. Teve sua síntese formal (total) descrita pelo químico R. A. Holton e K. C. Nicolaou.
Indicações
Tratamento câncer de ovário, mama, Sarcoma de Kaposi, câncer de pulmão, câncer de cérebro e câncer de garganta. Testes clínicos são desenvolvidos para avaliar as possibilidades de tratamento de outras formas de câncer e a combinação com outros agentes quimioterápicos.
Terapêuticas
Outras utilizações
É utilizado concomitante com o trastuzumab no tratamento de câncer de mama.
Farmacocinética
O paclitaxel interfere na função normal de crescimento do microtúbulo, impedindo a divisão descontrolada da célula. Enquanto drogas como a colchicina causam a despolimerização dos microtúbulos in vivo, o paclitaxel combate suas funções fazendo o oposto: ele hiper-sensibiliza essas estruturas. Isso torna a célula incapaz de usar seu citoesqueleto de maneira flexível. Mais especificamente, o paclitaxel se liga à proteína tubulina dos microtúbulos e os fixa no lugar. O complexo resultante microtúbulo/paclitaxel não pode ser desfeito. Isso afeta a célula de maneira adversa porque a gordura e o comprimento dos microtúbulos (a chamada instabilidade dinâmica) são necessários para sua função como rodovia de transporte para a célula. Os cromossomos, por exemplo, baseiam-se nesta propriedade dos microtúbulos durante a mitose. Pesquisas adicionais indicaram que o paclitaxel induz à morte programada das células (apoptose) do câncer através de sua ligação com a proteína inibidora da apoptose Bcl-2 (B-cell Leukemia 2), o que a impede de exercer sua função. Em humanos, pode causar alterações nas funções do fígado, reações hipersensíveis, cardiotoxicidade e outros.
Ver também
Referências
- ↑ Sandra Peltier, S.; Oger, J.-M., Lagarce, F.; Couet, W.; Benoît, J.-P. (2006). «Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules». Pharmaceutical Research. 23 (6): 1243–1250. doi:10.1007/s11095-006-0022-2
- ↑ PLAST, G. The Best Democracy Money Can Buy. Nova Iorque: Penguin Plume, 2003. 384 p.
- ↑ Holton, Robert A.; Somoza, Carmen; Kim, Hyeong Baik; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1 de fevereiro de 1994). «First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring». Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1597–1598. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00083a066
- ↑ Holton, Robert A.; Kim, Hyeong Baik; Somoza, Carmen; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1 de fevereiro de 1994). «First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings». Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1599–1600. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00083a067
- ↑ K. C. Nicolaou, R. K. Guy, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2079.
