Рената родилась в Савоне в Италии, где спустя восемнадцать лет и дебютировала на оперной сцене — в партии Виолетты в «Травиате» Верди. С 1953 года выступала на сцене миланского театра «Нуово», а в следующем году вышла на сцену «Ла Скала». Выступала с 1957 в Лондоне (партии Мими, Адины в «Любовном напитке»). Успех сопутствовал певице на Эдинбургском фестивале 1957, где она заменила Марию Каллас в партии Амины в «Сомнамбуле». Большое влияние на становление Скотто как певицы оказала испанская певица и педагог Мерседес Льопарт.
В 1964 году вместе с театром «Ла Скала» Рената Скотто впервые приезжала на гастроли в Москву, где пела в опере «Лючия ди Ламмермур».
С 1965 года Рената Скотто сотрудничала с театром «Метрополитен Опера» (дебют в заглавной партии в «Мадам Баттерфляй»), где выступала до 1987 (среди партий — Лючия, Леонора в «Трубадуре», Елизавета в «Дон Карлосе», Дездемона). Она пела в Мюнхене, Берлине, Чикаго (с 1960, дебют в партии Мими), неоднократно выступала на фестивале «Арена ди Верона» (1964-81).
В репертуаре Скотто были также партии драматического плана, такие, как Норма, Леди Макбет, Джоконда в одноимённой опереПонкьелли). В 1992 году исполнила партию Маршальши в «Кавалере розы» (Театр Массимо Беллини, Катания), в 1993 году выступила в моноопере «Человеческий голос» Пуленка на фестивале «Флорентийский музыкальный май». В 1997 году выступила с камерной программой в Москве. Всего репертуар Ренаты включал более сорока ролей.
Рената Скотто проживала в США, однако проводила много времени в Европе, участвуя в театральных постановках в качестве режиссёра, преподавала в Музыкальной академии Санта-Чечилия в Риме.
27 февраля 2011 года Скотто получила награду «Met Legends».
Скончалась 16 августа 2023 года в возрасте 89 лет, в своём родном городе Савона.