วัคซีนอาร์เอ็นเอ

บทความนี้อ้างอิงคริสต์ศักราช/คริสต์ทศวรรษ/คริสต์ศตวรรษ ซึ่งเป็นสาระสำคัญของเนื้อหา

วัคซีนอาร์เอ็นเอ หรือ วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอ (อังกฤษ: RNA vaccine, mRNA vaccine) เป็นวัคซีนชนิดหนึ่งซึ่งใช้เอ็มอาร์เอ็นเอ (messenger RNA) เพื่อก่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน วัคซีนส่ง (transfect) โมเลกุลของอาร์เอ็นเอสังเคราะห์เข้าไปในเซลล์ภูมิคุ้มกัน เมื่อเข้าไปแล้ว อาร์เอ็นเอของวัคซีนก็จะทำหน้าที่เหมือนกับเอ็มอาร์เอ็นเอตามธรรมชาติ และทำให้เซลล์สร้างโปรตีนแปลกปลอมที่ปกติจุลชีพก่อโรคเช่นไวรัสหรือเซลล์มะเร็งจะเป็นผู้สร้าง โมเลกุลโปรตีนเช่นนั้นก็จะกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ ซึ่งสอนร่างกายให้รู้จักและทำลายจุลชีพก่อโรคหรือเซลล์มะเร็งที่สัมพันธ์กับโปรตีนนั้น ๆ การส่งเข้าไปในเซลล์ทำโดยรวมอาร์เอ็นเอเข้ากับอนุภาคนาโนที่เป็นลิพิด (lipid nanoparticle) ซึ่งป้องกันสายอาร์เอ็นเอและช่วยให้เซลล์กลืนอนุภาคนาโนบวกกับอาร์เอ็นเอนั้นเข้าไป

ผลไม่พึงประสงค์สามัญแต่คาดได้ของวัคซีน (reactogenicity) คล้ายกับของวัคซีนธรรมดาที่ไม่ใช้อาร์เอ็นเออื่น ๆ ผู้มีภาวะภูมิต้านตนเองอาจเกิดผลไม่พึงประสงค์ต่อวัคซีนอาร์เอ็นเอ ข้อได้เปรียบของวัคซีนนี้เหนือวัคซีนโปรตีนธรรมดาก็คือความรวดเร็วในการออกแบบและผลิตวัคซีน มีค่าผลิตถูกกว่า และก่อการตอบสนองของภูมิต้านทานทั้งที่อำนวยโดยเซลล์ (cellular immunity) และโดยมาโครโมเลกุลอื่น ๆ (humoral immunity) เช่น สารภูมิต้านทานเป็นต้น ข้อเสียของวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทคก็คือ ต้องแช่แข็งในอุณหภูมิต่ำมาก

วิธีการสร้างวัคซีนเช่นนี้ได้ดึงดูดความสนใจอย่างมากเมื่อพัฒนาวัคซีนโควิด-19 จนถึงต้นเดือนธันวาคม 2020 มีวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอสองอย่างที่ได้ผ่านการทดลองในมนุษย์ขั้นสุดท้าย คือ วัคซีน mRNA-1273 ของบริษัทโมเดิร์นา และวัคซีน tozinameran ของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทค ในวันที่ 2 ธันวาคม 2020 สำนักงานควบคุมผลิตภัณฑ์ยาและสุขภาพ (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) แห่งสหราชอาณาจักรเป็นองค์กรควบคุมยาแรกในโลกที่อนุมัติวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอให้ใช้ในมนุษย์ คืออนุญาตให้ใช้วัคซีนโควิด-19 tozinameran ของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทคเป็นการฉุกเฉินสำหรับคนจำนวนมาก ในวัน 11 ธันวาคม องค์การอาหารและยาสหรัฐก็ได้อนุมัติให้ใช้วัคซีนเป็นการฉุกเฉินเช่นกัน ต่อมาวันที่ 21 ธันวาคม ศูนย์ป้องกันและควบคุมโรคสหรัฐก็แนะนำให้ใช้วัคซีนโควิด-19 ของบริษัทโมเดิร์นาเป็นการฉุกเฉินในผู้ใหญ่ ซึ่งองค์การอาหารและยาสหรัฐก็อนุมัติอีก 3 วันต่อมา

มีข้อมูลผิด ๆ เกี่ยวกับวัคซีนอาร์เอ็นเอที่ส่งต่อ ๆ กันในสื่อสังคม คือมีการอ้างผิด ๆ ว่าวัคซีนอาร์เอ็นเอจะเปลี่ยนดีเอ็นเอของผู้ที่ได้รับ หรือเน้นการไร้ประวัติความปลอดภัยก่อน ๆ ของเทคโนโลยี โดยละเลยหลักฐานใหม่ ๆ ที่ได้สะสมในงานทดลองกับคนเป็นหมื่น ๆ

ประวัติ

ในสหรัฐ นักวิจัยที่สถาบันซอล์ก (Salk Institute) ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนียแซนดีเอโก และที่บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ Vical ได้ตีพิมพ์งานวิจัยในปี 1989 ที่แสดงว่า เอ็มอาร์เอ็นเอที่รวมเข้ากับอนุภาคนาโนที่เป็นลิโปโซมสามารถส่ง (transfect) เอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์ยูแคริโอตต่าง ๆ ได้ ต่อมาในปี 1990 มหาวิทยาลัยวิสคอนซินรายงานผลบวกเมื่อฉีดเอ็มอาร์เอ็นเอเปล่า ๆ (naked หรือ unprotected) เข้าไปในกล้ามเนื้อของหนู งานศึกษาเหล่านี้แสดงหลักฐานแรก ๆ ว่า เอ็มอาร์เอ็นเอที่ถ่ายแบบนอกกาย (in vitro transcribed, IVT) สามารถส่งยีนเพื่อให้เซลล์ของสิ่งมีชีวิตเป็น ๆ ผลิตโปรตีนที่ต้องการได้

การใช้วัคซีนอาร์เอ็นเอได้เริ่มขึ้นตั้งแต่ต้นคริสต์ทศวรรษ 1990 การทดลองกับเซลล์สัตว์แบบนอกกาย (in vitro) ได้รายงานเป็นครั้งแรกในปี 1990 และต่อจากนั้นไม่นานก็แนะนำให้ใช้สร้างภูมิคุ้มกัน ในปี 1993 นักวิจัย (Martinon) ได้แสดงว่า อาร์เอ็นเอที่หุ้มด้วยลิโปโซมสามารถกระตุ้นให้เซลล์ภูมิคุ้มกันแบบ T ทำงานในกาย และในปี 1994 นักวิจัย (Zhou & Berglund) ได้แสดงหลักฐานแรกว่า อาร์เอ็นเอสามารถใช้เป็นวัคซีนเพื่อกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อจุลชีพก่อโรคทั้งโดยเซลล์ (cellular immunity) และโดยมาโครโมเลกุลอื่น ๆ (humoral immunity) เช่น สารภูมิต้านทาน

นักชีวเคมีชาวฮังการี Katalin Kariko ได้พยายามแก้อุปสรรคทางเทคนิคหลัก ๆ หลายอย่างในการส่งเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1990 แล้วได้ทำงานร่วมกับนักวิทยาภูมิคุ้มกันชาวอเมริกัน Drew Weissman ในปี 2005 พวกเขาตีพิมพ์งานวิจัยที่แก้อุปสรรคทางเทคนิคหลักอย่างหนึ่งโดยใช้นิวคลีโอไซด์ดัดแปลง (ที่เป็นนิวคลีโอไซด์แอนะล็อก) เพื่อส่งเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์โดยไม่ให้ภูมิคุ้มกันตอบสนอง ต่อมานักชีววิทยาที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด Derrick Rossi ได้เห็นงานวิจัยนั้นแล้วจึงรู้ว่า ผลงานนี้เป็นงานบุกเบิก จึงจัดตั้งบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพที่มุ่งงานทางเอ็มอาร์เอ็นเอในปี 2010 คือ โมเดิร์นา โดยร่วมกับศาสตราจารย์ทางเทคโนโลยีชีวภาพของสถาบันเทคโนโลยีแมสซาชูเซตส์ (MIT) คือ Robert Langer ผู้เห็นอนาคตของเทคโนโลยีในการสร้างวัคซีนเช่นกัน เหมือนกับบริษัทไบออนเทค โมเดิร์นาก็ได้ใบอนุญาตให้ใช้ผลงานของ Kariko และ Weissman เช่นกัน

ในปี 2000 นักชีววิทยาชาวเยอรมัน Ingmar Hoerr ตีพิมพ์ผลงานเกี่ยวกับประสิทธิภาพของวัคซีนอาร์เอ็นเอ ซึ่งเขาได้ศึกษาเมื่อทำวิทยานิพนธ์ปริญญาเอก หลังจากจบเรียนแล้ว จึงได้จัดตั้งบริษัท CureVac ร่วมกับอาจารย์ดูแลวิทยานิพนธ์ของเขาคือ Günther Jung และบุคคลอื่น ๆ

แต่จนถึงปี 2020 บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพทางอาร์เอ็นเอก็ได้ผลไม่ดีเมื่อทดสอบยาสำหรับโรคระบบหัวใจและหลอดเลือด โรคทางเมแทบอลิซึม โรคไต โรคมะเร็งที่เล็งเป้าที่เซลล์โดยเฉพาะ ๆ และโรคที่มีน้อย เช่น Crigler-Najjar syndrome ปัญหาโดยมากก็คือผลข้างเคียงรุนแรงเกินไป วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอได้พัฒนาและทดสอบสำหรับโรคพิษสุนัขบ้า ไข้ซิกา ซัยโตเมกาโลไวรัส และไข้หวัดใหญ่ แม้จะไม่มีชนิดใดที่ได้อนุมัติ บริษัทยักษ์ใหญ่หลายบริษัทก็ได้เลิกพยายามใช้เทคโนโลยีนี้ไปแล้ว และบริษัทบางบริษัทก็ได้เล็งไปที่วัคซีนซึ่งได้กำไรน้อยกว่า เพราะใช้ยาในขนาดที่น้อยกว่า ดังนั้น จึงมีผลข้างเคียงน้อยกว่า

ก่อนการระบาดทั่วของโควิด-19 ยังไม่มียาหรือวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอที่ได้อนุมัติให้ใช้ในมนุษย์ แต่ในเดือนธันวาคม 2020 ทั้งบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-ไบออนเทคต่างก็ได้รับอนุมัติให้ใช้วัคซีนโควิด-19 ของตน ๆ เป็นการฉุกเฉินโดยได้รับทุนโดยตรง (โมเดิร์นา) และโดยอ้อม (ไฟเซอร์-ไบออนเทค) จากโปรแกรมปฏิบัติการความเร็วเหนือแสง (Operation Warp Speed) ของรัฐบาลกลางสหรัฐ ในวันที่ 2 ธันวาคม 2020 ซึ่งเป็นวันที่ 7 หลังจากการทดลองระยะสุดท้าย 8 สัปดาห์ สำนักงานควบคุมผลิตภัณฑ์ยาและสุขภาพ (MHRA) แห่งสหราชอาณาจักรก็เป็นองค์กรควบคุมยาแห่งแรกของโลกที่อนุมัติวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอให้ใช้ในมนุษย์เป็นจำนวนมาก โดยให้อนุญาตเป็นการฉุกเฉินสำหรับวัคซีน tozinameran ของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทค และประธานบริหารสำนักงานก็กล่าวว่า ไม่ได้อนุมัติยาแบบลัด และว่า ประโยชน์มีมากกว่าความเสี่ยง ในวันที่ 11 ธันวาคม 2020 องค์การอาหารและยาสหรัฐก็ได้อนุมัติให้ใช้ Tozinameran เป็นการฉุกเฉินเช่นกัน

รูปแสดงกลไกการออกฤทธิ์ของวัคซีนอาร์เอ็นเอ เอ็มอาร์เอ็นเอ (mRNA) ที่บรรจุอยู่ในอนุภาคนานาโนที่เป็นลิพิด (lipid nanoparticle) อาศัยเอนโดโซม (endosome) เข้าไปในไซโทซอล (cytosol) ของเซลล์ แล้วไรโบโซม (ribosome) ก็ใช้เอ็มอาร์เอ็นเอเป็นแบบ เพื่อผลิตแอนติเจนของไวรัส (viral antigen) ต่อจากนั้น คอมเพล็กซ์โปรตีน proteasome จะย่อยสลายแอนติเจนนั้นเป็นเพปไทด์ (วงกลมสีน้ำเงิน) ซึ่งโมเลกุล class I MHC และ class II MHC ใน endoplasmic reticulum (ER) จะจับแล้วนำออกไปแสดงที่ผิวเซลล์โดยส่งผ่านถุงคัดหลั่ง (secretory vesicle) อันเป็นกลไกหนึ่งของ ER หลังจากนั้น เมื่อภูมิคุ้มกันรู้จักแอนติเจนของไวรัสนั้นแล้ว ก็จะมีเซลล์ภูมิคุ้มกันที่รู้จักมันโดยเฉพาะ ๆ ประเภท cytotoxic T Cell (CD8* T Cell) และ T helper Cell (CD4* T Cell) ดังนั้น เมื่อเซลล์อื่น ๆ ติดเชื้อจุลชีพก่อโรคที่มีแอนติเจนเช่นกันในอนาคต เซลล์ภูมิคุ้มกันก็จะสามารถฆ่าเซลล์ที่ติดเชื้อเหล่านั้นได้

กลไก

ข้อมูลเพิ่มเติม: ระบบภูมิคุ้มกัน

จุดมุ่งหมายของวัคซีนก็เพื่อกระตุ้นให้ระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะสร้างสารภูมิต้านทานเพื่อต่อต้านจุลชีพก่อโรคนั้น ๆ สารส่อ (marker) ของจุลชีพก่อโรคที่สารภูมิต้านทานจะเล็งเป็นเป้าเรียกว่า แอนติเจน

วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอทำงานต่างกับวัคซีนปกติ เพราะวัคซีนปกติกระตุ้นให้ร่างกายตอบสนองด้วยสารภูมิต้านทานโดยฉีดแอนติเจน (คือโปรตีนของไวรัสก่อโรค) หรือฉีดไวรัสก่อโรคซึ่งลดฤทธิ์ หรือฉีดเวกเตอร์ไวรัสลูกผสมที่เข้ารหัสแอนติเจน คือใช้ไวรัสอีกอย่างเป็นพาหะส่งยีนแอนติเจนของไวรัสก่อโรคเข้าไปเพื่อให้เซลล์ร่างกายเองสร้างแอนติเจน ส่วนวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอออกฤทธิ์ในระยะสั้น ๆ กว่า โดยส่งชิ้นส่วนอาร์เอ็นเอของไวรัสก่อโรคที่สังเคราะห์ขึ้นและอยู่ได้ไม่นานเข้าไปในร่างกาย ซึ่งเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งคือ dendritic cell (DC) จะนำเข้าในเซลล์ผ่านกระบวนการฟาโกไซโทซิส แล้วใช้ไรโบโซมเพื่ออ่านรหัสเอ็มอาร์เอ็นเอแล้วสร้างแอนติเจนของไวรัสก่อนจะทำลายเอ็มอาร์เอ็นเอนั้น

เมื่อแอนติเจนเกิดในเซลล์ของผู้รับวัคซีนแล้ว ก็จะเกิดกระบวนการปกติของระบบภูมิคุ้มกันแบบจำเพาะ คือคอมเพล็กซ์โปรตีน proteasomes ก็จะสลายแอนติเจน แล้วโมเลกุล class I MHC และ class II MHC ก็จะจับกับเพปไทด์ของแอนติเจนแล้วขนส่งมันไปที่ผิวเซลล์ เป็นการปลุกฤทธิ์เซลล์คือ DC ซึ่งก็จะย้ายไปอยู่ที่ต่อมน้ำเหลือง แล้วแสดงแอนติเจน (antigen presentation) ต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันแบบ T และ B ซึ่งในที่สุดก็นำไปสู่การผลิตสารภูมิต้านทานซึ่งเล็งเป้าโดยเฉพาะที่แอนติเจนดังว่า เป็นภูมิคุ้มกันต่อต้านสิ่งที่มีแอนติเจนนั้น ๆ

ประโยชน์ของการใช้เอ็มอาร์เอ็นเอเพื่อให้เซลล์ของผู้รับวัคซีนผลิตแอนติเจนเองก็คือ โรงงานยาผลิตเอ็มอาร์เอ็นเอได้ง่ายกว่าผลิตโปรตีนซึ่งเป็นแอนติเจนหรือผลิตไวรัสที่ลดฤทธิ์แล้ว ประโยชน์อื่น ๆ รวมทั้งความรวดเร็วในการออกแบบและการผลิตวัคซีน บริษัทโมเดิร์นาออกแบบวัคซีนโควิด-19 mRNA-1273 โดยใช้เวลาแค่ 2 วัน ประโยชน์อีกอย่างก็คือเพราะร่างกายผลิตแอนติเจนเอง วัคซีนจึงกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทั้งโดยเซลล์ (cellular immunity) และโดยมาโครโมเลกุล (humoral immunity) เช่น สารภูมิต้านทาน

วัคซีนยังไม่มีผลเปลี่ยนดีเอ็นเอของเซลล์อีกด้วย ชิ้นส่วนอาร์เอ็มเอที่สังเคราะห์ขึ้นเป็นก๊อปปี้ของส่วนอาร์เอ็นเอของไวรัสโดยเฉพาะ ที่มีข้อมูลเพื่อสร้างแอนติเจนของไวรัส (สำหรับวัคซีนโคโรนาไวรัส ก็คือโปรตีนหนาว ที่ผิวของอนุภาคไวรัส) โดยไม่เกี่ยวกับดีเอ็นเอมนุษย์ เมื่อวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอสำหรับโควิด-19 กลายเป็นเครื่องมือสำคัญ เรื่องว่าวัคซีนเปลี่ยนดีเอ็นเอมนุษย์ก็กลายเป็นข้อมูลผิดที่กระจายไปในสื่อสังคม แล้วต่อมาจึงถูกหักล้างว่าเป็นทฤษฎีสมคบคิด

เอ็มอาร์เอ็นเอปกติจะสลายไปในเซลล์หลังจากใช้สร้างโปรตีนแปลกปลอมแล้ว แต่เพราะผู้ผลิตเก็บสูตรประกอบวัคซีนเป็นความลับ รวมทั้งองค์ประกอบที่แน่นอนของอนุภาคนาโนซึ่งเป็นลิพิดอันใช้ส่งยาเข้าไปในเซลล์ รายละเอียดและกำหนดเวลาต่าง ๆ ของวัคซีนจึงยังไม่ได้ศึกษาโดยผู้ชำนาญการอิสระอื่น ๆ

ผลไม่พึงประสงค์และความเสี่ยง

  • สายเอ็มอาร์เอ็นเอในวัคซีนอาจทำให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองในรูปแบบที่ไม่ได้ตั้งใจ เพื่อลดโอกาสนี้ ลำดับเอ็มอาร์เอ็นเองจึงทำเลียนแบบตามที่เซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (เช่น เซลล์ของลิง) เองผลิต
  • วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอบางชนิดอาจก่อการตอบสนองของอินเตอร์เฟียรอนแบบ 1 ที่มีกำลัง ซึ่งไม่เพียงสัมพันธ์กับการอักเสบแต่กับภาวะภูมิต้านตนเองด้วย ดังนั้น การระบุผู้เสี่ยงเกิดภาวะภูมิต้านตนเองจึงอาจสำคัญก่อนให้วัคซีน

การให้

การส่งวัคซีนอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์สามารถแบ่งเป็นสองอย่างคร่าว ๆ คือ ทำนอกกาย (ex vivo) หรือในกาย (in vivo)

นอกกาย

dendritic cell (DC) เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งซึ่งทำหน้าที่แสดงแอนติเจนที่ผิวเซลล์ แล้วมีปฏิสัมพันธ์กับ T cell ซึ่งเริ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน โดย DC สามารถเก็บจากคนไข้ และโปรแกรม DC ด้วยเอ็มอาร์เอ็นเอ แล้วฉีดกลับเข้าในคนไข้เพื่อให้ภูมิคุ้มกันตอบสนอง

ในกาย

หลังจากได้พบว่า การส่งเอ็มอาร์เอ็นเอที่สร้างขึ้นนอกร่างกายแบบ in vitro นำไปสู่การแสดงออกโปรตีนในกายเนื่องกับอาร์เอ็นเอที่ฉีดเข้าร่างกายนั้น วิธีนี้จึงน่าสนใจยิ่งขึ้น ๆ เพราะได้เปรียบกว่าวิธีนอกกาย โดยเฉพาะก็คือ เลี่ยงค่าใช้จ่ายในการเก็บแล้วปรับ dendritic cell ของคนไข้ และเลียนการติดเชื้อโดยธรรมชาติ แต่ก็มีอุปสรรคที่ต้องแก้ก่อนจะใช้ได้ดี เพราะร่างกายมีกลไกทางวิวัฒนาการที่กันกรดนิวคลีอิกแปลกปลอม และย่อยสลายอาร์เอ็นเอโดยเอนไซม์ RNase ซึ่งต้องหลีกเลี่ยงเพื่อจะให้อาร์เอ็นเอถอดรหัสได้ อนึ่ง อาร์เอ็นเอยังหนักเกินที่จะแพร่กระจายภายในเซลล์โดยตนเอง ดังนั้น ก็อาจถูกค้นพบโดยเซลล์และกำจัด

เอ็มอาร์เอ็นเปล่า

การฉีดเอ็มอาร์เอ็นเปล่า (naked) ก็คืออาร์เอ็นเอจะประกอบกับสารละลายบัฟเฟอร์เท่านั้น วิธีเช่นนี้รู้จักตั้งแต่ต้นคริสต์ทศวรรษ 2000 งานทดลองทางคลินิกแรกในโลกที่ใช้วิธีนี้เกิดในเมืองทือบิงเงิน เยอรมนี ที่ใช้วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอฉีดเข้าใต้หนังกำพร้า (intradermal injection)

การใช้อาร์เอ็นเอเป็นวัคซีนเกิดในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1990 ในรูปแบบเอ็มอาร์เอ็นเอที่ขยายตัวเอง (self-amplifying) วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอหลัก ๆ สองอย่างก็คือที่ไม่ขยายตัวเอง (แบบธรรมดา ใช้เวกเตอร์ไวรัส) กับที่ขยายตัวเอง (self-amplifiying) และไม่ได้ใช้เวกเตอร์ไวรัส เมื่อไม่ใช้เวกเตอร์ไวรัส เอ็มอาร์เอ็นเอจะเข้าไปยังไซโทพลาซึมของเซลล์และขยายตัวเอง และในที่สุดก็นำไปสู่การแสดงออกโปรตีนที่เป็นแอนติเจน

ยังปรากฏอีกด้วยว่า ช่องทางการฉีดวัคซีน เช่น เข้าไปใต้ผิวหนัง (intradermal) เข้าเส้นเลือด (intravenous) เข้ากล้ามเนื้อ (intramuscular) จะทำให้เซลล์นำเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าตัวในระดับต่าง ๆ กัน การเลือกช่องทางการให้วัคซีนจึงสำคัญมาก เช่น งานศึกษาหนึ่งแสดงว่า เทียบกับช่องทางอื่น ๆ ทั้งหมด การฉีดเข้าต่อมน้ำเหลืองทำให้เซลล์ T ตอบสนองมากที่สุด

กลไกของเอ็มอาร์เอ็นเอที่ขยายตัวเองอาจแตกต่างกันมาก เพราะเป็นโมเลกุลที่ใหญ่กว่ากันมาก

เวกเตอร์โพลีเพล็กซ์

พอลิเมอร์ที่ก่อกระบวนการ cationic polymerization คือ cationic polymer สามารถผสมกับเอ็มอาร์เอ็นเอเพื่อสร้างเครื่องหุ้มที่เรียกว่า โพลีเพล็กซ์ ซึ่งป้องกันเอ็มอาร์เอ็นเอลูกผสมจากเอนไซม์ ribonuclease และช่วยในการเข้าไปในเซลล์ โพรทามีน (protamine) เป็นเพปไทด์แคตไอออนที่มีตามธรรมชาติ และได้ใช้หุ้มเอ็มอาร์เอ็นเอในวัคซีน

เวกเตอร์อนุภาคนาโนลิพิด

ครั้งแรกที่องค์การอาหารและยาสหรัฐได้อนุมัติให้ใช้อนุภาคนาโนที่เป็นลิพิดเพื่อส่งยาก็ในปี 2018 เมื่ออนุมัติยา small interfering RNA (siRNA) คือ Onpattro เพื่อรักษาโรคเส้นประสาทหลายเส้น (polyneuropathy) การหุ้มโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอในอนุภาคนาโนลิพิดเป็นพัฒนาการที่สำคัญยิ่งในการผลิตวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเออันได้ผล เพราะฝ่าอุปสรรคทางเทคนิคสำคัญหลายอย่างในการส่งโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอเข้าไปในเซลล์ โดยหลักก็คือ ลิพิดเป็นชั้นป้องกันไม่ให้เอ็มอาร์เอ็นเอเสื่อม จึงทำให้โปรตีนแสดงออกได้ดีกว่า อนึ่ง การปรับชั้นนอกของลิพิดโดยเฉพาะ ๆ ทำให้สามารถเล็งเป้าที่เซลล์โดยเฉพาะ ๆ ผ่านปฏิสัมพันธ์ของลิแกนด์ อย่างไรก็ดี มีงานศึกษาหลายงานที่ชี้ปัญหาในการศึกษาการส่งยาแบบนี้ คือเซลล์รับอาร์เอ็นเอได้ไม่เท่ากันระหว่างการใช้อนุภาคนาโนในกาย (in vivo) กับนอกกาย (in vitro) อนุภาคนาโนสามารถส่งไปยังเซลล์ได้หลายช่องทาง เช่น ทางเส้นเลือด หรือทางระบบน้ำเหลือง

เวกเตอร์ไวรัส

ข้อมูลเพิ่มเติม: เวกเตอร์ไวรัส

นอกเหนือจากวิธีส่งยาโดยไม่ใช้ไวรัสแล้ว ไวรัสอาร์เอ็นเอ (RNA virus) ยังสามารถดัดแปลงทางพันธุวิศวกรรมให้กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบคล้าย ๆ กัน ไวรัสที่ปกติใช้เป็นเวกเตอร์รวมทั้งรีโทรไวรัส เล็นทิไวรัส อัลฟาไวรัส และแร็บโดไวรัส (rhabdovirus) แต่ละอย่างต่างมีโครงสร้างและการทำงานที่ไม่เหมือนกัน งานศึกษาทางคลินิกได้ใช้ไวรัสเช่นนี้สำหรับโรคต่าง ๆ ในสิ่งมีชีวิตตัวแบบ เช่น หนู ไก่ และไพรเมต

ผลข้างเคียงและความเสี่ยง

ผลไม่พึงประสงค์ของวัคซีนอาร์เอ็นเอคล้ายกับวัคซีนธรรมดาที่ไม่ใช่อาร์เอ็นเอ แต่คนที่เสี่ยงต่อภาวะภูมิต้านตนเองก็อาจมีผลไม่พึงประสงค์เนื่องกันวัคซีนนี้ และเพราะสายเอ็มอาร์เอ็นเออาจทำให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองแบบที่ไม่ได้ตั้งใจ เพื่อลดโอกาสให้มีน้อยสุด ลำดับอาร์เอ็นเอนในวัคซีนนี้จึงออกแบบให้คล้ายกันอาร์เอ็นเอที่เซลล์ผลิตเอง

ผลข้างเคียงที่แรงแต่ชั่วคราวก็มีรายงานในการทดลองวัคซีนโควิด-19 ที่ใช้อาร์เอ็นเอ แต่คนโดยมากก็จะไม่ประสบกับผลข้างเคียงรุนแรงซึ่งรวมการเป็นไข้และล้า ผลข้างเคียงจัดว่ารุนแรงก็ต่อเมื่อจำกัดกิจกรรมในชีวิตประจำวัน

ทั่วไป

ก่อนปี 2020 ไม่มียาหรือวัคซีนที่ใช้เอ็มอาร์เอและได้อนุมัติให้ใช้ในมนุษย์ จึงมีความเสี่ยงที่ยังไม่รู้ การระบาดทั่วของโควิด-19 ทำให้ต้องผลิตวัคซีนได้เร็ว จึงทำให้วัคซีนอาร์เอ็มเอน่าสนใจต่อองค์กรสาธารณสุขประจำชาติต่าง ๆ แล้วก่อข้อถกเถียงว่าวัคซีนควรจะได้การอนุมัติเช่นไร (เช่น อนุมัติใช้เป็นการฉุกเฉิน คือ emergency use authorization หรืออนุมัติให้ใช้ด้วยความกรุณา คือ expanded access) หลังจาก 8 สัปดาห์หลังการทดลองในมนุษย์ระยะสุดท้าย

การเก็บ

เพราะเอ็มอาร์เอ็นเอบอบบางยิ่ง วัคซีนจึงต้องเก็บไว้ในอุณหภูมิต่ำมากเพื่อไม่ให้เสื่อม เช่น วัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทไฟเซอร์-ไบออนเทคต้องเก็บในอุณหภูมิระหว่าง -80 ถึง -60 องศาเซลเซียส ส่วนบริษัทโมเดิร์นาระบุว่า วัคซีนโควิด-19 ของตนสามารถเก็บไว้ได้ในระหว่าง -25 ถึง -15 องศาเซลเซียส ซึ่งใกล้ ๆ กับตู้เย็นธรรมดา และวัคซีนจะเสถียรในอุณหภูมิระหว่าง 2-8 องศาเซลเซียสเป็นเวลา 30 วัน ในเดือนพฤศจิกายน 2020 วารสารวิทยาศาสตร์เนเจอร์รายงานว่า "แม้จะเป็นไปได้ว่า ความแตกต่างของสูตรอนุภาคนาโนลิพิดหรือโครงสร้างทุติยภูมิของเอ็มอาร์เอ็นเอ อาจอธิบายความต่างของความเสถียรที่อุณหภูมิต่าง ๆ (ของวัคซีนบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-ไบออนเทค) แต่ผู้เชี่ยวชาญจำนวนมากก็คาดว่า ผลิตภัณฑ์วัคซีนทั้งสองในที่สุดก็จะปรากฏว่า มีข้อกำหนดในการเก็บและมีอายุผลิตภัณฑ์คล้าย ๆ กันที่อุณหภูมิต่าง ๆ"

ข้อดี

เหนือวัคซีนธรรมดา

วัคซีนอาร์เอ็นเอมีข้อดีเหนือวัคซีนธรรมดา เพราะไม่ได้ทำมาจากจุลชีพก่อโรคที่ยังเป็น ๆ (หรือแม้แต่จุลชีพก่อโรคที่ลดฤทธิ์แล้ว) จึงไม่สามารถทำให้ติดโรคได้ เทียบกับวัคซีนธรรมดาที่ต้องเพาะเลี้ยงจุลชีพก่อโรค ซึ่งถ้าทำในขนาดมาก ๆ ก็อาจเพิ่มความเสี่ยงการติดโรคใกล้ ๆ โรงงานผลิต วัคซีนอาร์เอ็นเอยังสามารถผลิตได้เร็วกว่า มีค่าใช้จ่ายน้อยกว่า และทำตามขั้นตอนเหมือน ๆ กันได้ดีกว่า (คือมีอัตราความผิดพลาดในการผลิตน้อยกว่า) ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ในเหตุการณ์โรคระบาดที่รุนแรง

เหนือวัคซีนดีเอ็นเอ

นอกจากจะมีข้อดีเหมือวัคซีนดีเอ็นเอเหนือวัคซีนธรรมดาแล้ว วัคซีนอาร์เอ็นเอนก็ยังมีข้อดีเหนือวัคซีนดีเอ็นเออีกด้วย รวมทั้ง

  • เอ็มอาร์เอ็นเอแปลรหัสในไซโทซอล จึงไม่ต้องเข้าไปในนิวเคลียสของเซลล์ และไม่เสี่ยงรวมเข้าในจีโนมของเซลล์ถูกเบียน
  • นิวคลีโอไซด์แปลงรูป (เช่น pseudouridines, 2'-O-methylated nucleosides) สามารถประกอบเข้ากับเอ็มอาร์เอ็นเอเพื่อกันไม่ให้ภูมิคุ้มกันตอบสนองแล้วสลายอาร์เอ็นเอ จึงให้ผลที่คงยืนกว่าเพราะแปรรหัสได้ดีกว่า
  • ส่วน open reading frame (ORF) และ untranslated regions (UTR) ของเอ็มอาร์เอ็นเอยังสามารถจัดให้เหมาะสมที่สุดเพื่อจุดประสงค์ต่าง ๆ (เป็นกระบวนการที่เรียกว่า sequence engineering ของเอ็มอาร์เอ็นเอ) เช่น ทำให้ guanine-cytosine content หนาแน่นขึ้น (ซึ่งอาจทำให้อาร์เอ็นเอเสถียรขึ้น) หรือเลือก UTR ที่รู้ว่าทำให้แปลรหัสโปรตีนเพิ่มขึ้น
  • ยังสามารถเพิ่มรหัส ORF เกี่ยวกับกลไกการถ่ายแบบอาร์เอ็นเอเพื่อเพิ่มการแปลรหัสแอนติเจน ซึ่งก็จะเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน เป็นการลดวัสดุที่ต้องใช้ทำวัคซีน

สังคมและวัฒนธรรม

ข้อมูลเพิ่มเติม: ข้อมูลที่ผิดเกี่ยวกับการระบาดทั่วของโควิด-19

มีข้อมูลผิด ๆ เกี่ยวกับวัคซีนอาร์เอ็นเอที่ส่งต่อ ๆ กันในสื่อสังคม คือมีการอ้างผิด ๆ ว่าวัคซีนอาร์เอ็นเอจะเปลี่ยนดีเอ็นเอของผู้ที่ได้รับ หรือเน้นการไร้ประวัติความปลอดภัยก่อน ๆ ของเทคโนโลยี โดยละเลยหลักฐานใหม่ ๆ ที่ได้สะสมในงานทดลองกับคนเป็นหมื่น ๆ

ในเดือนพฤศจิกายน 2020 หนังสือพิมพ์อเมริกันเดอะวอชิงตันโพสต์รายงานว่า บุคลากรทางแพทย์ในสหรัฐลังเลที่จะฉีดวัคซีนโควิด-19 คือมีงานสำรวจที่พบว่า "บางคนไม่ต้องการจะได้รับวัคซีนในรอบแรก เพื่อจะรอดูว่ามีผลข้างเคียงอะไรบ้าง"

ประสิทธิศักย์ต่อโควิด-19

ไม่ชัดเจนว่าทำไมวัคซีนโควิด-19 แบบเอ็มอาร์เอ็นเอของบริษัทโมเดิร์นาและไฟเซอร์-ไบออนเทคจึงมีประสิทธิศักย์ถึงร้อยละ 90-95 เทียบกับวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอต่อต้านจุลชีพก่อโรคก่อน ๆ ที่ไม่ได้ผลจนต้องเลิกล้มการทดลองตั้งแต่ต้น ๆ แพทย์นักวิทยาศาสตร์ผู้บุกเบิกวัคซีนดีเอ็นเอคือ Margaret Liu ระบุว่า อาจเป็นเพราะ "ทรัพยากรมหาศาล" ที่ลงทุนในการพัฒนา หรือว่าวัคซีนอาจจะ "จุดชนวนการตอบสนองเป็นการอักเสบต่อเอ็มอาร์เอ็นเออย่างไม่เจาะจง (nonspecific inflammatory response) ที่เพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อเอ็มอาร์เอ็นเออย่างเฉพาะเจาะจง (specific immune response) เพราะแม้เทคนิคดัดแปลงนิวคลีโอไซด์จะได้ลดการอักเสบแล้วแต่ก็ไม่ได้กำจัดมันโดยสิ้นเชิง" และ "นี่อาจอธิบายปฏิกิริยารุนแรงเป็นความเจ็บปวดและเป็นไข้ที่รายงานโดยผู้ได้รับวัคซีนเอ็มอาร์เอต้านเชื้อ SARS-CoV-2 ด้วย" ปฏิกิริยาที่ว่าอาจรุนแรงแต่ก็เป็นเพียงชั่วคราว มีความเห็นอีกอย่างว่าเกิดจากปฏิกิริยาต่อโมเลกุลลิพิดที่ใช้ส่งยาเข้าไปในเซลล์

ไม่เหมือนโมเลกุลดีเอ็นเอ โมเลกุลอาร์เอ็นเอบอบบางมากและจะเสื่อมภายในไม่กี่นาทีเมื่อถูกกับสิ่งแวดล้อม ดังนั้น วัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอจึงต้องขนส่งและเก็บไว้ในอุณหภูมิต่ำมาก นอกเซลล์หรือนอกระบบที่ใช้ส่งยา ร่างกายยังสลายโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอได้อย่างรวดเร็วอีกด้วย ความเปราะบางของโมเลกุลเอ็มอาร์เอ็นเอเป็นอุปสรรคในเรื่องประสิทธิศักย์ของวัคซีนเอ็มอาร์เอ็นเอทุกชนิด เพราะอาจเสื่อมไปอย่างมากก่อนจะเข้าไปในเซลล์ได้ และอาจทำให้คนได้วัคซีนคิดและมีพฤติกรรมเหมือนกับมีภูมิคุ้มกันแต่จริง ๆ ไม่มี

ดูเพิ่ม

เชิงอรรถ

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 T cell หรือ T lymphocyte เป็นลิมโฟไซต์ (เซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดหนึ่ง) ที่มีบทบาทหลักในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่อำนวยโดยเซลล์
  2. ↑ cationic polymerization เป็นกระบวนการ chain-growth polymerization ที่โมเลกุลแคตไอออนจะถ่ายประจุไปยังมอนอเมอร์ซึ่งก็จะกลายเป็นไวปฏิกิริยา (reactive) มอนอเมอร์ไวปฏิกิริยาก็จะไปมีปฏิกิริยาเช่นเดียวกันกับมอนอเมอร์อื่น ๆ แล้วสร้างพอลิเมอร์
  3. ↑ protamine เป็นโปรตีนนิวเคลียส (nuclear protein) ซึ่งมีอาร์จินีนมาก เป็นโปรตีนที่แทนที่ฮิสโตนในการสร้างตัวอสุจิระยะ haploid หลัง และเชื่อว่าสำคัญต่อความควบแน่นของหัวอสุจิและเสถียรภาพของดีเอ็นเอในตัวอสุจิ
  4. ↑ ในพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุล open reading frame (ตัวย่อ ORF) เป็นส่วนของ reading frame ที่อาจแปลรหัสได้ ORF เป็นโคดอนที่ติดต่อกันโดยจะมีโคดอนจุดเริ่มต้น (ปกติเป็น AUG) และโคดอนจุดยุติ (ปกติ UAA, UAG หรือ UGA)
  5. ↑ ในพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุล untranslated region (ตัวย่อ UTR) เป็นส่วนหนึ่งส่วนใดของสองส่วนที่อยู่ในแต่ละข้างของลำดับการเข้ารหัสของเส้นเอ็มอาร์เอ็นเอ
  6. ↑ ในพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุล GC-content หรือ guanine-cytosine content เป็นอัตราของเบสไนโตรเจนที่อยู่ในโมเลกุลดีเอ็นเอหรืออาร์เอ็นเอที่ไม่เป็นกัวนีนก็เป็นไซโทซีน (จากที่เป็นไปได้ 4 อย่าง รวมทั้ง adenine กับไทมีนสำหรับดีเอ็นเอ และ adenine กับ uracil สำหรับอาร์เอ็นเอ)

อ้างอิง

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Park, KS; Sun, X; Aikins, ME; Moon, JJ (December 2020). "Non-viral COVID-19 vaccine delivery systems". Advanced Drug Delivery Reviews. 169: 137–151. doi:10.1016/j.addr.2020.12.008. PMC 7744276. PMID 33340620.
  2. ↑ Kowalski, PS; Rudra, A; Miao, L; Anderson, DG (April 2019). "Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery". Mol Ther. 27 (4): 710–728. doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012. PMC 6453548. PMID 30846391.
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Verbeke, R; Lentacker, I; De Smedt, SC; Dewitte, H (October 2019). "Three decades of messenger RNA vaccine development". Nano Today. 28: 100766. doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 Pardi, N; Hogan, MJ; Porter, FW; Weissman, D (April 2018). "mRNA vaccines - a new era in vaccinology". Nature Reviews. Drug Discovery. 17 (4): 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243. PMC 5906799. PMID 29326426.
  5. ↑ 5.0 5.1 Kramps, T; Elders, K (2017). "Introduction to RNA Vaccines". RNA Vaccines: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology. Vol. 1499. pp. 1–11. doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_1. ISBN 978-1-4939-6479-6. PMID 27987140. สืบค้นเมื่อ 2020-11-18.
  6. ↑ 6.0 6.1 "UK authorises Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine" (Press release). Department of Health and Social Care. 2020-12-02.
  7. ↑ 7.0 7.1 Boseley, S; Halliday, J (2020-12-02). "UK approves Pfizer/BioNTech Covid vaccine for rollout next week". The Guardian. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-23. สืบค้นเมื่อ 2020-12-02.
  8. ↑ "Conditions of Authorisation for Pfizer/BioNTech COVID-19 Vaccine" (Decision). Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency. 2020-12-08.
  9. ↑ 9.0 9.1 Commissioner, Office of the (2020-12-18). "FDA Takes Additional Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for Second COVID-19 Vaccine". FDA (ภาษาอังกฤษ). เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-12-19.
  10. ↑ "US CDC panel recommends Moderna's Covid-19 vaccine for use in adults". www.pharmaceutical-technology.com. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-12-21. สืบค้นเมื่อ 2020-12-21.
  11. ↑ 11.0 11.1 Carmichael, F; Goodman, J (2020-12-02). "Vaccine rumours debunked: Microchips, 'altered DNA' and more" (Reality Check). BBC.
  12. ↑ Malone, RW; Felgner, PL; Verma, IM (August 1989). "Cationic liposome-mediated RNA transfection". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (16): 6077–81. Bibcode:1989PNAS...86.6077M. doi:10.1073/pnas.86.16.6077. PMC 297778. PMID 2762315.
  13. ↑ Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D (April 2018). "mRNA vaccines — a new era in vaccinology". Nature Reviews Drug Discovery. 17 (4): 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243. ISSN 1474-1784. PMC 5906799. PMID 29326426.
  14. ↑ Sahin, U; Karikó, K; Ö, Türeci (October 2014). "mRNA-based therapeutics--developing a new class of drugs". Nature Reviews. Drug Discovery. 13 (10): 759–80. doi:10.1038/nrd4278. PMID 25233993. S2CID 27454546.
  15. ↑ Weissman, D (February 2015). "mRNA transcript therapy". Expert Review of Vaccines. 14 (2): 265–81. doi:10.1586/14760584.2015.973859. PMID 25359562. S2CID 39511619.
  16. ↑ Pascolo, S (August 2004). "Messenger RNA-based vaccines". Expert Opinion on Biological Therapy. 4 (8): 1285–94. doi:10.1517/14712598.4.8.1285. PMID 15268662. S2CID 19350848.
  17. ↑ Kallen, KJ; Theß, A (January 2014). "A development that may evolve into a revolution in medicine: mRNA as the basis for novel, nucleotide-based vaccines and drugs". Therapeutic Advances in Vaccines. 2 (1): 10–31. doi:10.1177/2051013613508729. PMC 3991152. PMID 24757523.
  18. ↑ 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 Garade, D (2020-11-10). "The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race". Stat. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-11-10. สืบค้นเมื่อ 2020-11-16.
  19. ↑ Hoerr, I; Obst, R; Rammensee, HG; Jung, G (2000-08-30). "In vivo application of RNA leads to induction of specific cytotoxic T lymphocytes and antibodies". European Journal of Immunology. 30: 1–7. PMID 10602021.
  20. ↑ Mayer, KM (2020-11-10). "Die unglaubliche Geschichte des Impfstoffhelden, der in der Charité um sein Leben rang und fürchtete, dass der KGB ihn holt". คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-12-05. สืบค้นเมื่อ 2020-12-05.
  21. ↑ 21.0 21.1 21.2 Garde, D (2017-01-10). "Lavishly funded Moderna hits safety problems in bold bid to revolutionize medicine". Stat. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-11-16. สืบค้นเมื่อ 2020-05-19.
  22. ↑ Garade, D (2016-09-13). "Ego, ambition, and turmoil: Inside one of biotech's most secretive startups". Stat. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-11-16. สืบค้นเมื่อ 2020-05-18.
  23. ↑ "COVID-19 and Your Health". Centers for Disease Control and Prevention (ภาษาอังกฤษแบบอเมริกัน). 2020-02-11. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-02-01.
  24. ↑ Kuznia, R; Polglase, K; Mezzofiore, G (2020-05-01). "In quest for vaccine, US makes 'big bet' on company with unproven technology". CNN Investigates. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-11-16. สืบค้นเมื่อ 2020-05-01.
  25. ↑ Roberts, M (2020-12-02). "Covid Pfizer vaccine approved for use next week in UK". BBC News. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-02-01. สืบค้นเมื่อ 2020-12-02.
  26. ↑ "UK regulator says it did not cut any corners to approve Pfizer vaccine". Reuters. 2020-12-02. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-11. สืบค้นเมื่อ 2020-12-02.
  27. ↑ "The benefits of the Pfizer/BioNTech vaccine "far outweigh any risk", says Dr June Raine from UK regulator MHRA". BBC News Twittter. 2020-12-02. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-12-05. สืบค้นเมื่อ 2020-12-02.
  28. ↑ Guarascio, F (2020-12-02). "EU criticises 'hasty' UK approval of COVID-19 vaccine". Reuters. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-26. สืบค้นเมื่อ 2020-12-02.
  29. ↑ Commissioner, Office of the (2020-12-18). "Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine". FDA (ภาษาอังกฤษ).
  30. ↑ 30.0 30.1 Batty, CJ; Heise, MT; Bachelder, EM; Ainslie, KM (December 2020). "Vaccine formulations in clinical development for the prevention of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection". Advanced Drug Delivery Reviews. 169: 168–189. doi:10.1016/j.addr.2020.12.006. PMC 7733686. PMID 33316346.
  31. ↑ Hajj, KA; Whitehead, KA (2017-09-12). "Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery". Nature Reviews Materials. 2 (10): 17056. Bibcode:2017NatRM...217056H. doi:10.1038/natrevmats.2017.56.
  32. ↑ Schlake, T; Thess, A; Fotin-Mleczek, M; Kallen, KJ (November 2012). "Developing mRNA-vaccine technologies". RNA Biology. 9 (11): 1319–30. doi:10.4161/rna.22269. PMC 3597572. PMID 23064118.
  33. ↑ 33.0 33.1 "Seven vital questions about the RNA Covid-19 vaccines emerging from clinical trials". Wellcome Trust. 2020-11-19. สืบค้นเมื่อ 2020-11-26.
  34. ↑ Fiedler, K; Lazzaro, S; Lutz, J; Rauch, S; Heidenreich, R (2016). "mRNA Cancer Vaccines". Recent Results in Cancer Research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les Recherches Sur le Cancer. Recent Results in Cancer Research. 209: 61–85. doi:10.1007/978-3-319-42934-2_5. ISBN 978-3-319-42932-8. PMID 28101688.
  35. ↑ Neilson, S; Dunn, A; Bendix, A (2020-11-26). "Moderna's groundbreaking coronavirus vaccine was designed in just 2 days". Business Insider. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-11. สืบค้นเมื่อ 2020-11-28.
  36. ↑ 36.0 36.1 36.2 Dolgin, E (November 2020). "COVID-19 vaccines poised for launch, but impact on pandemic unclear". Nature Biotechnology. doi:10.1038/d41587-020-00022-y. PMID 33239758. S2CID 227176634.
  37. ↑ Carmichael, F (2020-11-15). "Vaccine rumours debunked: Microchips, 'altered DNA' and more". BBC News. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-02-01. สืบค้นเมื่อ 2020-11-17.
  38. ↑ Rahman, G (2020-11-30). "RNA Covid-19 vaccines will not change your DNA". Full Fact. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-27. สืบค้นเมื่อ 2020-12-01.
  39. ↑ Vallejo, J (2020-11-18). "'What is Covid vaccine made of?' trends on Google as Pfizer and Moderna seek FDA approval". The Independent. สืบค้นเมื่อ 2020-12-03.
  40. ↑ 40.0 40.1 40.2 40.3 40.4 40.5 40.6 "RNA vaccines: an introduction". PHG Foundation. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-08-24.
  41. ↑ Pardi, Norbert; Hogan, Michael J.; Porter, Frederick W.; Weissman, Drew (April 2018). "mRNA vaccines — a new era in vaccinology". Nature Reviews Drug Discovery. 17 (4): 261–279. doi:10.1038/nrd.2017.243. PMC 5906799. PMID 29326426.
  42. ↑ Benteyn, Daphné; Heirman, Carlo; Bonehill, Aude; Thielemans, Kris; Breckpot, Karine (2014-09-08). "mRNA-based dendritic cell vaccines". Expert Review of Vaccines. 14 (2): 161–176. doi:10.1586/14760584.2014.957684. ISSN 1476-0584. PMID 25196947.
  43. ↑ Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P; Chong, W; Acsadi, G; Jani, A; Felgner, PL (March 1990). "Direct gene transfer into mouse muscle in vivo". Science. 247 (4949 Pt 1): 1465–8. Bibcode:1990Sci...247.1465W. doi:10.1126/science.1690918. PMID 1690918.
  44. ↑ "Vaccine components". Immunisation Advisory Centre (ภาษาอังกฤษ). 2016-09-22. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-26. สืบค้นเมื่อ 2020-12-20.
  45. ↑ Probst, J; Weide, B; Scheel, B; Pichler, BJ; Hoerr, I; Rammensee, HG; Pascolo, S (August 2007). "Spontaneous cellular uptake of exogenous messenger RNA in vivo is nucleic acid-specific, saturable and ion dependent". Gene Therapy. 14 (15): 1175–80. doi:10.1038/sj.gt.3302964. PMID 17476302.
  46. ↑ Lorenz, C; Fotin-Mleczek, M; Roth, G; Becker, C; Dam, TC; Verdurmen, WP; และคณะ (July 2011). "Protein expression from exogenous mRNA: uptake by receptor-mediated endocytosis and trafficking via the lysosomal pathway". RNA Biology. 8 (4): 627–36. doi:10.4161/rna.8.4.15394. PMID 21654214.
  47. ↑ Zhou, X; Berglund, P; Rhodes, G; Parker, SE; Jondal, M; Liljeström, P (December 1994). "Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine". Vaccine. 12 (16): 1510–4. doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4. PMID 7879415.
  48. ↑ Berglund, P; Smerdou, C; Fleeton, MN; Tubulekas, I; Liljeström, P (June 1998). "Enhancing immune responses using suicidal DNA vaccines". Nature Biotechnology. 16 (6): 562–5. doi:10.1038/nbt0698-562. PMID 9624688. S2CID 38532700.
  49. ↑ Deering, RP; Kommareddy, S; Ulmer, JB; Brito, LA; Geall, AJ (June 2014). "Nucleic acid vaccines: prospects for non-viral delivery of mRNA vaccines". Expert Opin Drug Deliv. 11 (6): 885–99. doi:10.1517/17425247.2014.901308. PMID 24665982. S2CID 33489182.
  50. ↑ Geall, AJ; Verma, A; Otten, GR; Shaw, CA; Hekele, A; Banerjee, K; Cu, Y; Beard, CW; Brito, LA; Krucker, T; O'Hagan, DT; Singh, M; Mason, PW; Valiante, NM; Dormitzer, PR; Barnett, SW; Rappuoli, R; Ulmer, JB; Mandl, CW (September 2012). "Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines". Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (36): 14604–9. Bibcode:2012PNAS..10914604G. doi:10.1073/pnas.1209367109. PMC 3437863. PMID 22908294.
  51. ↑ Kreiter, S; Selmi, A; Diken, M; Koslowski, M; Britten, CM; Huber, C; และคณะ (November 2010). "Intranodal vaccination with naked antigen-encoding RNA elicits potent prophylactic and therapeutic antitumoral immunity". Cancer Research. 70 (22): 9031–40. doi:10.1158/0008-5472.can-10-0699. PMID 21045153.
  52. ↑ Odian, George (2004). Principles of Polymerization (4th ed.). Hoboken, NJ: Wiley-Interscience. ISBN 978-0-471-27400-1.{{cite book}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  53. ↑ Mark, Herman F.; Bikales, Norbert; Overberger, Charles G.; Menges, Georg; Kroschwitz, Jacqueline I (1990). Encyclopedia of Polymer Science and Engineering (2nd ed.). Wiley-Interscience. ISBN 978-0-471-80950-0.{{cite book}}: CS1 maint: uses authors parameter (ลิงก์)
  54. ↑ Weide, B; Pascolo, S; Scheel, B; Derhovanessian, E; Pflugfelder, A; Eigentler, TK; Pawelec, G; Hoerr, I; Rammensee, HG; Garbe, C (June 2009). "Direct injection of protamine-protected mRNA: results of a phase 1/2 vaccination trial in metastatic melanoma patients". J Immunother. 32 (5): 498–507. doi:10.1097/CJI.0b013e3181a00068. PMID 19609242. S2CID 3278811.
  55. ↑ 55.0 55.1 55.2 Cooney, E (2020-12-01). "How nanotechnology helps mRNA Covid-19 vaccines work". Stat. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-31. สืบค้นเมื่อ 2020-12-03.
  56. ↑ Reichmuth, AM; Oberli, MA; Jaklenec, A; Langer, R; Blankschtein, D (May 2016). "mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles". Therapeutic Delivery. 7 (5): 319–34. doi:10.4155/tde-2016-0006. PMC 5439223. PMID 27075952.
  57. ↑ Paunovska, K; Sago, CD; Monaco, CM; Hudson, WH; Castro, MG; Rudoltz, TG; และคณะ (March 2018). "A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation". Nano Letters. 18 (3): 2148–2157. Bibcode:2018NanoL..18.2148P. doi:10.1021/acs.nanolett.8b00432. PMC 6054134. PMID 29489381.
  58. ↑ Lundstrom, K (March 2019). "RNA Viruses as Tools in Gene Therapy and Vaccine Development". Genes. 10 (3): 189. doi:10.3390/genes10030189. PMC 6471356. PMID 30832256.
  59. ↑ Huang, TT; Parab, S; Burnett, R; Diago, O; Ostertag, D; Hofman, FM; และคณะ (February 2015). "Intravenous administration of retroviral replicating vector, Toca 511, demonstrates therapeutic efficacy in orthotopic immune-competent mouse glioma model". Human Gene Therapy. 26 (2): 82–93. doi:10.1089/hum.2014.100. PMC 4326030. PMID 25419577.
  60. ↑ Schultz-Cherry, S; Dybing, JK; Davis, NL; Williamson, C; Suarez, DL; Johnston, R; Perdue, ML (December 2000). "Influenza virus (A/HK/156/97) hemagglutinin expressed by an alphavirus replicon system protects chickens against lethal infection with Hong Kong-origin H5N1 viruses". Virology. 278 (1): 55–9. doi:10.1006/viro.2000.0635. PMID 11112481.
  61. ↑ Geisbert, TW; Feldmann, H (November 2011). "Recombinant vesicular stomatitis virus-based vaccines against Ebola and Marburg virus infections". The Journal of Infectious Diseases. 204 Suppl 3 (suppl_3): S1075-81. doi:10.1093/infdis/jir349. PMC 3218670. PMID 21987744.
  62. ↑ Wadman, M (November 2020). "Public needs to prep for vaccine side effects". Science. 370 (6520): 1022. doi:10.1126/science.370.6520.1022. PMID 33243869.
  63. ↑ Thomas, K (2020-10-22). "Experts Tell F.D.A. It Should Gather More Safety Data on Covid-19 Vaccines". New York Times. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-26. สืบค้นเมื่อ 2020-11-21.
  64. ↑ Kuchler, H (2020-09-30). "Pfizer boss warns on risk of fast-tracking vaccines". Financial Times. สืบค้นเมื่อ 2020-11-21.
  65. ↑ "Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine Vaccination Storage & Dry Ice Safety Handling". Pfizer. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-24. สืบค้นเมื่อ 2020-12-17.
  66. ↑ 66.0 66.1 Simmons-Duffin, S. "Why Does Pfizer's COVID-19 Vaccine Need To Be Kept Colder Than Antarctica?". NPR.org. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-02-01. สืบค้นเมื่อ 2020-11-18.
  67. ↑ 67.0 67.1 "Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine" (PDF). ModernaTX, Inc. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-28.
  68. ↑ "Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures". NPR.org (ภาษาอังกฤษ). เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-11-16.
  69. ↑ Karikó, Katalin; Buckstein, Michael; Ni, Houping; Weissman, Drew (August 2005). "Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA". Immunity. 23 (2): 165–175. doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008. ISSN 1074-7613. PMID 16111635.
  70. ↑ Karikó, Katalin; Muramatsu, Hiromi; Ludwig, János; Weissman, Drew (2011-09-02). "Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA". Nucleic Acids Research. 39 (21): e142. doi:10.1093/nar/gkr695. ISSN 1362-4962. PMC 3241667. PMID 21890902.
  71. ↑ Pardi, Norbert; Weissman, Drew (2016-12-17), "Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases", RNA Vaccines, Springer New York, vol. 1499, pp. 109–121, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_6, ISBN 978-1-4939-6479-6, PMID 27987145
  72. ↑ Schlake, Thomas; Thess, Andreas; Fotin-Mleczek, Mariola; Kallen, Karl-Josef (November 2012). "Developing mRNA-vaccine technologies". RNA Biology. 9 (11): 1319–1330. doi:10.4161/rna.22269. ISSN 1547-6286. PMC 3597572. PMID 23064118.
  73. ↑ Berglund, Peter (June 1998). "Enhancing immune responses using suicidal DNA vaccines". Nature Biotechnology. 16 (6): 562–5. doi:10.1038/nbt0698-562. PMID 9624688.
  74. ↑ Vogel, Annette B.; Lambert, Laura; Kinnear, Ekaterina; Busse, David; Erbar, Stephanie; Reuter, Kerstin C.; Wicke, Lena; Perkovic, Mario; Beissert, Tim; Haas, Heinrich; Reece, Stephen T. (February 2018). "Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses". Molecular Therapy. 26 (2): 446–455. doi:10.1016/j.ymthe.2017.11.017. ISSN 1525-0016. PMC 5835025. PMID 29275847.
  75. ↑ Rowland, C (2020-11-21). "Doctors and nurses want more data before championing vaccines to end the pandemic". Washington Post. สืบค้นเมื่อ 2020-11-22.
  76. ↑ 76.0 76.1 Kwon, D (2020-11-25). "The Promise of mRNA Vaccines". The Scientist. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-22. สืบค้นเมื่อ 2020-11-27.
  77. ↑ 77.0 77.1 Jaffe-Hoffman, M (2020-11-17). "Could mRNA COVID-19 vaccines be dangerous in the long-term?". The Jerusalem Post. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2021-01-29. สืบค้นเมื่อ 2020-11-17.

แหล่งข้อมูลอื่น