In diesem Artikel werden wir die faszinierende Welt von Histonmodifikation erkunden, ein Thema, das die Aufmerksamkeit von Experten und Hobbyisten gleichermaßen erregt hat. Von seinen Anfängen bis zu seiner heutigen Relevanz ist Histonmodifikation ein Thema, das erhebliche Spuren in der Gesellschaft hinterlassen hat. Auf den folgenden Seiten werden wir uns mit den komplizierten Details rund um Histonmodifikation befassen und seine Auswirkungen auf verschiedene Aspekte des täglichen Lebens analysieren. Durch diese neugierige Erkundung hoffen wir, die Bedeutung und Bedeutung von Histonmodifikation aufzudecken und unseren Lesern einen umfassenderen und bereichernden Einblick in dieses spannende Thema zu bieten.
Histonmodifikationen sind chemische Veränderungen an Histon-Proteinen, die unter anderem Einfluss auf die Transkription haben. Diese Modifikationen sind im Gegensatz zu Mutationen absichtlich, reversibel und dienen der Genregulation – also dafür, dass die Expression von Genen reguliert (gesteigert oder inhibiert) wird.
Histonmodifikationen wurden sowohl an den unstrukturierten N- und C-terminalen Enden der Histon-Proteine als auch in dem globulären Bereich innerhalb des Nukleosomen-Kerns gefunden.
Um Histonmodifikationen zu bezeichnen, hat sich folgende Nomenklatur entwickelt:
Beispiele:
Histon-Acetylierung findet ausschließlich an Lysinen statt (z. B. H3K9Ac, H3K27Ac, H4K16Ac, H4K20Ac). Die Hauptwirkung der Acetylgruppe ist die Neutralisierung der positiven Ladung des Lysins. Hierfür wird von einem Acetyl-Coenzym A an die ε-NH+-Gruppe des Lysins eine Acetylgruppe durch Histon-Acetyltransferasen (HAT) übertragen. Die Konsequenz ist eine Verringerung der elektrostatischen Wechselwirkung zwischen dem Lysin und den negativen Ladungen an der DNA. Dies führt zu einer Öffnung der 30 nm-Faser (Solenoidstruktur), was das Binden von Transkriptionsfaktoren sowie der Transkriptionsmaschinerie erlaubt und so die Transkription begünstigt (Euchromatin). Histon-Acetylierungen werden erzeugt durch Histon-Acetyltransferasen (HAT) und wieder entfernt durch Histon-Deacetylasen (z. B. HDAC4). Bei den Histon-Acetyltransferasen werden zwei Gruppen unterschieden: Typ A und Typ B. Die Typ A-Enzyme acetylieren die Histone im Chromatin am N-Terminus. Typ B HATs sind überwiegend im Cytoplasma aktiv. Dort acetylieren sie diejenigen Histone, die noch nicht in das Chromatin integriert sind. Der Umkehrprozess, die Deacetylierung, wird durch die Histon-Deacetylase katalysiert und führt zur Verstärkung der elektrostatisches Wechselwirkung (Heterochromatin).
Histon-Methylierung findet man sowohl an Lysinen als auch an Argininen. Histon-Methylierung kann sowohl positiv als auch negativ mit Transkription korrelieren, je nachdem, welches Lysin/Arginin man betrachtet. Außerdem können Lysine mit ein, zwei oder drei und Arginine mit bis zu zwei Methylgruppen modifiziert sein. Diese verschiedenen Methylierungszustände sind oft unterschiedlich im Genom verteilt und haben daher wahrscheinlich auch unterschiedliche biologische Funktionen. Histon-Methylierung wird erzeugt durch Histon-Methyltransferasen (HMT) und entfernt durch Histon-Demethylasen (HDM). Mechanistisch liegt dem Prozess ein nucleophiler Angriff der Aminogruppe des Restes zugrunde. Der Methyldonor ist dabei meist (S)-Adenosylmethionin (SAM).
Wichtige Methylierungen sind:
Histon-Phosphorylierung – also das Anfügen oder Entfernen von Phosphatgruppen – kann an Aminosäuren mit einer Hydroxygruppe stattfinden, also an Serinen, Threoninen und Tyrosinen. Hierbei wird von ATP eine Phosphatgruppe durch die Kinase an die Hydroxy-Gruppe übertragen. Die Phosphorylierung wird durch Kinasen oder Phosphatasen kontrolliert. Dadurch steigt die negative Ladung der Histone signifikant an und verändert somit die Struktur des Chromatins. Über die Phosphatasen ist weniger bekannt, es wird aber eine hohe Aktivität im Zellkern (Nucleus) vermutet. Histon-Phosphorylierungen sind in ihrer Funktion ähnlich divers wie Histon-Methylierungen.
Neben dem direkten Einfluss auf die Chromatin-Struktur, wie zum Beispiel durch Acetylierung, scheinen viele Histonmodifikationen nur indirekt Einfluss auf biologische Prozesse zu haben. Die Entdeckung einer Vielzahl von Proteinen, die bestimmte Histonmodifikationen (insbesondere Methylierungen) erkennen können ("Histone Reader"), lassen den Schluss zu, dass viele Modifikationen als Bindestelle für Proteine dienen, die die Information in nachfolgende Prozesse übersetzen. Da jedes Nukleosom eine große Zahl potentieller Modifikationsstellen hat und diese wiederum mehrere verschiedene Modifikationen aufweisen können (z. B. kann ein Lysin unmodifiziert, acetyliert, mono-, di- oder trimethyliert sein), kann ein einzelnes Nukleosom eine enorme Anzahl von verschiedenen Kombinationen besitzen. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von der Histon-Code-Hypothese. Die Hypothese besagt, dass die Kombination verschiedener Histon-Modifikationen durch bindende Proteine abgelesen und deren Zusammenwirken zu bestimmten biologischen Prozessen führt. Die Richtigkeit dieser Hypothese ist derzeit Gegenstand intensiver Diskussion.
Histon | Modifikation[Anm. 1] | Heterochromatin | Euchromatin | Kombinatorik und Folgen |
---|---|---|---|---|
H3 | Lys4me | + | ||
H3 | Lys9me(1-3) | + | HP1-(PcG-)Bindung[Anm. 2]; fördert DNAme, hemmt Ser10p, hemmt generell Lys-ac | |
H3 | Lys-ac | + | ||
H3 | Ser10p | (+)[Anm. 3] | (+) | hemmt Lys9me u.u.; fördert Lys9, 14ac und umgekehrt |
H3 | Lys14ac | |||
H3 | Lys27me | |||
H3 | Lys36me | |||
H4 | Arg3me | + | EsaI Bindung[Anm. 4]; fördert Lys5ac und umgekehrt | |
H4 | Lys5ac | |||
H4 | Lys12ac | + | ||
H4 | Lys16ac | fördert His18p und umgekehrt | ||
H4 | His18p | hemmt Lys20me | ||
H4 | Lys20me | fördert Lys16ac |
Die Interaktion von Histonen und DNA wird durch Histonmodifikationen gesteuert. Diese Modifikationen können die Chromatinstruktur verändern und so zu Veränderungen der Genaktivität führen. Somit können diese epigenetischen Mechanismen die Transkription einzelner Gene oder ganzer Gruppen von Genen beeinflussen.