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Janvier : en marchant sur Persépolis, Alexandre le Grand se heurte au satrape Ariobarzanès aux Portes persiques et subit de lourdes pertes. À Persépolis, Alexandre fait sa jonction avec Parménion. Il occupe la ville royale de Pasargades puis entreprend avec difficulté de soumettre la Perse proprement dite (Fars) au printemps. Il ravage les campagnes et soumet les places fortes une à une, soit par la force, soit par la mansuétude. Il combat les Mardes, « peuple de brigands ».
Avril-mai : retour d’Alexandre le Grand à Persépolis. Il incendie la ville, selon la légende pour plaire à sa maîtresse Thaïs et pour venger la destruction de l'Acropole et de l'Érechthéion en 480 av. J.-C. par Xerxès Ier, lointain ancêtre et prédécesseur de Darius. En fait, l’incendie de Persépolis est un geste délibéré et réfléchi, qui vise à terroriser les populations de Perse particulièrement récalcitrantes et à priver l’empire achéménide de sa capitale royale.
Juin : Alexandre marche sur Ecbatane, en Médie où s'est replié Darius III. Il place son trésor dans la citadelle et en confie la garde à Parménion et au trésorier Harpale.
1er juillet : Darius III, en fuite, est assassiné par Bessus, le satrape de Bactriane et de Sogdiane à Hécatompylos. Bessus prend le titre de Grand Roi. Alexandre fait des funérailles royales à Darius et déclare qu’il continue la guerre pour le venger.
Le territoire de Rome est de 6 400 km². L'Étrurie méridionale fournit de riches terres à blé. Les populations du Latium et de la montagne sont liées à la cause de Rome, qui apparaît comme la principale puissance de l’Italie centrale.
Novembre : exécution de Philotas, coupable de lèse-majesté, et assassinat à Ecbatane de son père Parménion pour son silence complice, sur ordre d’Alexandre.