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Figlio di Gennaro D'Onofrio, un pilota statunitense figlio di immigrati italiani, e di Phyllis Meyer, una cameriera statunitense, Vincent D'Onofrio trascorre la sua infanzia tra le Hawaii, la Florida, e il Colorado. I suoi genitori divorziarono quando era giovane. Inizia a studiare recitazione presso il "Teatro americano Stanislavskij", e in seguito presso l'Actors Studio di New York.
Inizia la sua carriera lavorando in teatro e per mantenersi, grazie alla sua prestanza fisica (è alto 193 cm), lavora come buttafuori. Nel 1987, dopo alcuni lavori in produzioni televisive come la partecipazione a un episodio di Miami Vice, arriva la sua occasione: viene scelto da Stanley Kubrick per interpretare Leonard "Palla di lardo" Lawrence in Full Metal Jacket. Il ruolo del fragile soldato permette a D'Onofrio di mettere in mostra quanto appreso durante gli anni di studi di recitazione: applicando il metodo Stanislavskij, ingrassa di 35 chili e dà vita a un'interpretazione che è rimasta nella storia del cinema.
Verso la fine degli anni novanta produce alcuni film tra cui Amore a doppio senso, del quale è produttore esecutivo e interprete nei panni di un pornodivo. In seguito lavora in campo televisivo: dal 2001 al 2011 ha interpretato il detective Robert Goren nella serie TVLaw & Order: Criminal Intent. Nel 2004 l'attore viene colpito da un collasso, dovuto a un esaurimento psicofisico, sul set di Criminal Intent.
Dalla relazione con l'attrice Greta Scacchi, nel 1992 ha avuto una figlia, Leila George, che ha poi sposato Sean Penn. Dal 1997 è sposato con la modella Carin van der Donk, dalla quale ha avuto due figli.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, Vincent D'Onofrio è stato doppiato da:
Pasquale Anselmo in Due mariti per un matrimonio, Salton Sea - Incubi e menzogne, In Dubious Battle - Il coraggio degli ultimi, Godfather of Harlem, Gli occhi di Tammy Faye
Antonio Palumbo ne I magnifici 7, CHiPs, El Camino Christmas, The Kid, Lift
Luca Ward in Giochi di morte, Daredevil, Hawkeye, Echo
Enzo Avolio in The Dangerous Lives of Altar Boys, The Judge, Jurassic World, Pelé
Roberto Pedicini in Hotel Paradise, Guy - Gli occhi addosso, Il tredicesimo piano, Fire with Fire